174569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin és vinkrisztin sav- és észter-származékainak előállítására
11 174569 12 9. példa 4-Dezacetil-vinkxisztin és 1-dezformil-4- -dezacetil-vinkrisztin előállítása 2 g 4-dezacetil-vinblasztin-szulfátot 230 ml aceton és 50 ml jégecet elegyében oldunk. 1 g króm-trioxidot 300 ml ecetsavanhidridben és nyomnyi vizet tartalmazó 30 ml jégecetben oldva egy második oldatot készítünk. A króm-trioxidot-60 °C-ra lehűtjük. A 4-dezacetil-vinblasztin-szulfátot lassan, körülbelül 15 perc alatt hozzáadjuk a hideg króm-trioxid-oldathoz. A reakcióelegyet 30 percig 60 °C-on élénken keverjük, majd pH 9—2-ig 14 n ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. 1 liter víz hozzáadása után az acetont lepároljuk. A vizes réteget négyszer metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és a metilén-dikloridot vákuumban lepárolva cserszínű amorf por marad vissza, amely 4-dezacetil-vinkrisztin és 1-dezformil-4-dezacetil-vinkrisztin keverékéből áll. A cserszínű amorf port szilikagélen kromatografáljuk benzol/kloroform/trietil-amin (100:50:7,5) oldószer-elegy eluenst használva. A vékonyrétegkromatográfia útján azonosított, vinkrisztinszármazékokat tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. 130 mg 1-dezformil-4-dezacetil-vinkrisztint kapunk, melynek fizikai jellemzői: IR-spektrum-csúcs 1730 cm”1 -nél (észtercsoport). Nincs formilcsoportnak megfelelő csúcs. Az IR-spektrum azonos a vinkrisztinből előállított 1 -dezformil-4-dezacetil-vinkrisztin IR-spektrumával. A tömegspektrum e/m = 754, 413, 355, 154 ionokat mutat. 175 mg 4-dezacetil-vinkrisztint kapunk cserszínű amorf por alakjában, a következő fizikai jellemzőkkel: IR-spektrum-csúcsok 3560 cm'1-nél (hidroxil), 1 7 35 cm-1-nél (észtercsoport), 1690 cm'1-nél (amid). Az IR-spektrum azonos a vinkrisztinből előállított 4-dezacetil-vinkrisztinével. Tömegspektrum: e/m = 782, 355, 154 ionok. NMR-spektrum: 6 8,78 (CHO) 6,98 (N-formilcsoporttal szomszédos aromás hidrogén) 6,78 (N-formilcsoporthoz képest meta-helyzetű aromás hidrogén) 3,86 (aromás metoxicsoport). Az NMR-spektrum is azonos a vinkrisztinből előállitott dezacetil-vinkrisztinével. ,10. példa 2-Klór-etil-4-dezacetil-vinblasztinoát előállítása A 3. példa eljárásával 4-dezacetil-vinblasztinsav-nátriumsót hidrogén-klorid-gázzal telített 2-klór-etanollal észterezünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, sötétben 3 napig állni hagyjuk, majd az illékony komponenseket vákuumban lepároljuk. A visszamaradó olajat vízben oldjuk és a savas oldatot 14 n ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos rétegben oldhatatlan 2-klór-etil-4- -dezacetil-vinblasztinoátot elválasztjuk és háromszor diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradék cserszínű port szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/etanol (3:1) elegyet használunk. A vékonyrétegkromatográfia útján azonosított, 2-klór-etil-4-dezacetil-vinblasztinoátot tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oldószert lepárolva fehér amorf port kapunk a következő fizikai jellemzőkkel: ÍR abszorpciós maximum 1 735 '’-nél. A tömegspektrum e|m = 816, 758, 475, 154 ionokat jelez, megegyezően a C45H57CIN4O8 tapasztalati képlettel. A szulfátsót a már leírtak szerint állítjuk elő. Szabadalmi irénypontok: 1. Eljárás új 1 általános képletű vinblasztin és vinkrisztin sav- és észterszármazékok ahol R metil-, formilcsoportot vagy hidrogénatomot, R' hidrogénatomot vagy acetilcsoportot, és R” hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkilcsoportot, hidroxi-(2—5 szénatomos)-alkil-csoportot, vagy mo nohalogén -(2—5 szénato mos) -alkilcso portot, jelent és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy vinblasztint, vinkrisztint, vagy 4-dezacetil-vinkrisztin és 1- dezformil-4-dezacetil-vinkrisztin elegyét híg bázissal reagáltatunk és olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R’ acetilcsoportot jelent és R és R” a fenti, a kapott 4-dezacetil-vinblasztinsavat vagy l-dezformil-4-dezacetil-vinkrisztinsavat piridin jelenlétében acetilezzük és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R formilcsoport és R’ és R” a fenti, acetilezés előtt vagy után egy keletkezett 1-metil-vegyületet krómtrioxiddal oxidálunk és az így képződött savakat kívánt esetben valamely adott esetben hidroxil- vagy halogénatommal szubsztituált 2- 5 szénatomos alkanollal reagáltatunk és/vagy kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók előállítására egy keletkezett vegyületet egy savval reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-dezacetil-vinblasztínsav előállítására, azzal jellemezve, hogy vinblasztint nátrium-hidroxiddal reagáltatunk etanolban visszafolyási hőmérsékleten, majd a kapott nátriumsót semlegesítjük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-dezacetil-l -dezformil-vinkrisztinsav előállítására, azzal jellemezve, hogy vinkrisztint nátrium-hidroxiddal reagáltatunk etanolban, visszafolyási hőmérsékleten, majd a kapott nátriumsót semlegesítjük. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 4-dezacetil-vinblasztinsav-szulfát előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-dezacetil-vinblasztinsav-nátriumsót kénsavval reagáltatunk vízben és metanolban. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vinblasztinsav-szulfát előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-dezacetil-vinblasztinsav-nátriumsót 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
