174558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6, 7-dihidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-izokinolin rezolvásására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY

174558

JéÉ||,

Nemzetközi osztályozás:

íjp

Bejelentés napja: 1976. XII. 30. (Cl—1710)

C 07 D 217/20, C 07 B 19/00

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

Közzététel napja: 1979. VII. 28.

HIVATAL

Megjelent: 1980. VII. 31.

Feltalálók: Szabadalmas:

Dr. Ács Mária vegyészmérnök, 30%, Vasváriné Dr. Debreczy Lelle vegyész, Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti

20%, Dr. Fogassy Elemér vegyészmérnök, 20%, Dr. Hermecz István Termékek Gyára Rt., Budapest

vegyészmérnök, 15%, Horváth Ágnes vegyészmérnök, 15%, Budapest

Eljárás racém H3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7-dihidroxi-l,2,3,4- -tetrahidro-izokinolin rezolválására

1

Jelen találmányunk tárgya eljárás az (I) képletü (-) l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7-dihidroxi- 1,2,3,4- -tetrahidro-izokinolin-hidroklorid előállítására vonatkozik.

Az (I) képletű izokinolin származék mint kitűnő 5 bronchodilatátor nyert alkalmazást a gyógyászatban. [(Japanese Journal of Pharmacology 17 143-52 (1967)J.

Az optikailag aktiv (I) képletű izokinolin szár- 10 mazékot a racém vegyületből d-borkősawal végzett rezolválással állítják elő. (157 438 számú magyar szabadalmi leírás). A szabadalom első példája szerint a racém (I) képletű izokinolin hidrokloridját vízben oldják és nátriumhidrokarbonát adago- 15 lásával felszabadítják a racém (I) képletű izokinolin bázist, melyet kloroformmal extrahálnak. A szárított kloroformos oldathoz d-borkősav alkoholos oldatát adják (1 mól: 1,5 mól arányban) és az elegyet bepárolják. A maradékot metanolban oldják, 20 és a kivált (-) (I) képletű izokinolin d-tartarát diasztereomer sót kiszűrik, és vizes metanolból átkristályosítják. Az így tisztított diasztereomer sót metanolban szuszpendálják és az elegyet hidrogénkloríd gázzal telítik, majd bepárolják. A maradékot 25 metanol-éter elegyből kristályosítva 49,6%-os hozammal kapják a gyógyászatban alkalmazott (—)

(1) képletű izokinolin hidrokkmdsóját. A rezolválás anyalúgjából, a fentiekkel analóg módon, 54,9%-os hozammal állítják elő a gyógyászati szempontból 30

2

értéktelen (+) (I) képletű izokinolin hidrokloridsót. A leírás második példája szerint d-borkősavat és racém (I) képletű izokinolin hidroklorid sót (1,14 :1,00 mól arányban) egymás után vízben oldják 70—75 °C-on, majd nátriumkarbonátot adnak az oldathoz. Egy napi állás után a kivált (-) (I) képletű izokinolin d-tartarát diasztereomer sót kiszűrik majd vízből kristályosítva tisztítják. A diasztereomer sót metanolban szuszpendálják és az elegybe hidrogénklorid gázt vezetnek. Az elegyet bepárolják és metanolból kristályosítják. Az átkristályosítás anyalúgjából, éter hozzáadásával, újabb frakciót nyernek. így végül 72,2%-os hozammal kapják (-) (I) képletű izokinolin hidrokloridjának monohidrátját.

Az ismertetett eljárások hátránya, hogy a rezolváláshoz a sztöchiometrikus d-borkősav mennyiségénél lényegesen nagyobb mennyiséget (14-50% felesleget) használnak fel és a gyógyászatilag nem alkalmazható (+) (I) képletű izokinolin felhasználására nem tesznek semmiféle javaslatot. Az eljárásoknál a (-) (1) képletü izokinolin hidrokloridot 49,6—72,2%-os hozammal kapják, ami a kiindulási teljes racém (I) képletű izokinolin hidroklorid sóra számítva csak 24,8—36,1 %-os hozamot jelent. Továbbá az ismertetett első példa szerinti eljárás igen sok lépésben hajtható végre, ami csökken ugyan a másik példában, de ott is több átkristályosítás és bepárlás szerepel.

174558