174556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklopenta[b] furán-származékok előállítására
3 174556 4 A leírásban használt „alkanoíl-csoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alifás savgyököket értünk (pl. acetil-, propionil-, n-butiril-csoport stb.). A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatosítás! módja szerint Rt helyén acetil-csoportot és R2 helyén n-propil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Rj a prosztaglandin-kémiában szokásos bármely védő-csoportot jelenthet. így R3 pl. bázikus behatásokkal szemben stabil, savas közegben könnyen lehasítható (pl. tetrahidropiranil-csoportot) vagy valamely trialkilszilil-csoportot, pl. trimetilszilil-csoportot vagy trietilszilil-csoportot) jelent. R3 továbbá p-fenil-benzoil-csoportot is képviselhet. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint Rí helyén acetil-csoportot, R2 helyén n-propil-csoportot és R3 helyén p-fenil-benzoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állítunk elő. A (II) általános képletű foszforán és a (III) általános képletű aldehid reakcióját a Wittig-reakdóknál szokásos körülmények között végezhetjük el. Minthogy a (III) általános képletű vegyület bomlékony, előnyösen oly módon járhatunk el, hogy ezen aldehidet a megfelelő (Illa) általános képletű alkohol (ahol R3 jelentése a fenti) oxidációjával a reakcióelegyben ín situ képezzük. Az oxidációt előnyösen tioanizol-klór-komplexszel (készítése lásd 2. példa) végezhetjük el. A reakciót iners szerves oldószeres közegben hajthatjuk végre. Reakcióközegként valamely étert (pl. tetrahidrofuránt, dietilétert vagy dimetoxietán) vagy klórozott szénhidrogéneket (pl. diklórmetánt, diklóretánt stb.) alkalmazhatunk. Az eljárás előnyös foganatositási módja szerint oly módon járhatunk el, hogy széntetrakloridos klór-oldathoz hozzáadjuk a tioanizol diklórmetános oldatát, majd a képződő tioanizol-klór komplexet alacsony, —5 és -30 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a (Illa) általános képletű alkohollal. Az ily módon képződő (III) általános képletű aldehidet ezután — előnyösen halogénezett szénhidrogénes - pl. diklórmetános közegben reagáltatjuk a (II) általános képletű foszforánnal. A reakciót előnyösen savas katalizátor jelenlétében végezhetjük el. E célra kis szénatomszámú szerves savakat, előnyösen vajsavat vagy valeriánsavat alkalmazhatunk, katalitikus mennyiségben. A reakcióban keletkező (I) általános képletű vegyületet a trifenil-foszfmoxidtól a Wittig-reakcióban szokásos módon, célszerűen oszlopkromatográfiás úton választhatjuk el. Az oszlop töltetanyagaként előnyösen szilikagélt alkalmazhatunk. A bepárolt reakcióelegyet etilacetáttal kromatografálva az oszlopról előbb a trifenil-foszfinoxid, majd az (I) általános képletű vegyület eluálódik. Az ily módon előállított (i) általános képletű vegyületet külön tisztítás nélkül közvetlenül felhasználhatjuk további átalakításra. Az (I) általános képletű vegyületek — mint már említettük - prosztaglandin-analógok előállításánál közbenső termékként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületekből az az enonos karbonil-csoport redukciójával, az R3 helyén levő védőcsoport lehasításával, a lakton-diolnak a megfelelő laktollá történő redukciójával, végül a kapott laktolnak a megfelelő foszforánnal történő reagáltatásával (VII) általános képletű új 17-aza-PGF2a származékokat állíthatunk elő, melyek igen erős simaizomserkentő hatással rendelkeznek, (mely képletben Rx és R2 jelentése a korábbiakban megadott és Q jelentése hidrogénatom, valamely kation - előnyösen nátrium-, kálium-, kalcium- vagy ammónium-kation - vagy kis szénatomszámú alkil-csoport). A (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületnek megfelelő, azonban Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó primer amint kis szénatomszámú alkánkarbonsavkloriddal vagy trihalogénalkánkarbonsavkloriddal acilezünk vagy egy klórhangyasavaril- vagy -benzilészterrel hozunk reakcióba. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1000 ml-es 4-tubusú visszafolyó hűtővel, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt gömblombikba, nitrogén atmoszférában 12 g nátriumhidrid szuszpenziót (0,1 mól, 20%-os paraffinolaj-szuszpenzió) mérünk be, majd hozzáadunk 350 ml vízmentes dimetoxietánt. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten keverés közben hozzáfolyatunk 10,1 g (0,1 mól) N-propil-acetamid 50 ml vízmentes dimetoximetánban felvett oldatát. Az elegyet 2 órán át visszafolyó hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük, mikor a képződött amid-nátriumsó oldat géles csapadékként beáll. 35,3 g (0,1 mól) trifenil-klóracetonil-foszforánt adunk a reakcióelegyhez 50 ml vízmentes dimetoxietánban felszuszpendálva. A reakcióelegyet további két órán át kevertetjük, közben a beállt amid-nátriumsó fokozatosan oldatba megy. A dimetoxietánt ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük, vízzel, telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 44—46 g nyers trifenil-(N-propil-acetilamino)-acetonilfoszforánt kapunk. Kristályosítás tetrahidrofurán-éter elegyből. Op.: 147-148 °C. Kitermelés: 34,7 g (83%). IR: 3080, 1640, 1355, 750, 720, 695 cm'1 PMR: (CDCls) 5 = 7,4-8,0 (m, 15H, aromás), 6 = 3,65-4,25 (kompi, 3H, PCH+ COCH2N), S = 3,52 (t, 2H, NCH2, J = 7Hz), S = 2,17 (s, 3H, COCH3), ő = 1,1—2/) (m, 2H), CHjCH3), 5 = 0,9 (t, 3H, CH2CH,). 2. példa Kétliteres 4-tubusú, csepegtető tölcsérrel, keverővei, benyúló hőmérővel és kálciumkloridos szárítócsővel felszerelt gömb lombikba bemérünk 290 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
