174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
19 174553 20 bázikus csoportokat tartalmaznak, savaddíciós sókat, például szervetlen savakkal, például sósavval, kénsawal vagy foszforsavval, vagy megfelelő szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például trifluorecetsawal vagy 4-metilfenilszulfonsawal alkotott savaddíciós sókat is képezhetnek. Azok az IA és IB általános képletű vegyületek, melyek egy savas és egy bázikus csoportot is tartalmaznak, belső sóként, azaz ikerionos formában is állhatnak. A sóképző csoportokat tartalmazó IA általános képletű vegyületek 1-oxidjai ugyancsak képezik a fenti sókat. A találmány szerint előállított új vegyületek át ékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, ezenkívül ilyen hatású egyéb vegyületek előállításánál közbenső termékként alkalmazhatók. Az olyan IA általános képletű vegyületek, melyekben például Rj* egy gyógyászatilag aktív 6/3-amino-penam-3-karbonsav- vagy 7(3-amino-3-cefem-4-karbonsav-N-acilszármazékban előforduló Ac acilcsoportot jelent és Rib hidrogénatom, vagy Rta és R^ együttesen egy 2-helyzetben előnyösen például egy aromás vagy heterociklusos csoporttal, 4-helyzetben pedig előnyösen például két rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal szubsztituált l-oxo-3-aza-1,4-butilén-csoport, R2 hidroxilcsoport vagy egy, a karbonilcsoporttal együtt fiziológiás körülmények között könnyen hasítható észterezett karboxilcsoportot alkotó Rja éterezett hidroxilcsoportot jelent, és R3 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, ahol az Rj “ acilcsoportban adott esetben jelenlevő funkciós csoportok, például amino-, karboxil-, hidroxi- és/vagy szulfocsoportok általában szabad alakban állnak, vagy az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sói parenterális és/vagy orális adagolás esetén mikroorganizmusok, például Gram-pozitív baktáiumok, például Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes és Diplococcus pneumoniae ellen (például egerekbe orálisan vagy szubkután 0,001—0,02 g/kg dózisban adagolva) és Gram-negatív baktériumok, például Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri és Proteus mirabilis ellen (például egerekbe orálisan vagy szubkután 0,001-0,15 g/kg dózisban adagolva), főleg penicillin-rezisztens törzsekkel szemben kis toxicitás mellett voltak hatásosak. Az új vegyületek ezért például antibiotikus hatású készítményekként, megfelelő fertőzések kezelésére alkalmazhatók. Az IB általános képletű vegyületek, vagy az IA általános képletű vegyületek olyan 1-oxidjai, melyekben R,a, R,b, Rj és R3 a fent megadott, vagy azok az IA általános képletű vegyületek, ahol R3 a fent megadott jelentésű, R( a és Rjb hidrogénatom, vagy Rt ® egy gyógyászatilag hatékony 60-amino-penam-3-karbonsav- vagy 7/3-amino-3-cefem-4-karbonsav-N-acilszármazékban előforduló acilgyöktől eltérő aminovédőcsoport, és Rib hidrogénatom, vagy Rja és Rib együttesen egy 2-helyzetben előnyösen például aromás vagy heterociklusos csoporttal, 4-helyzetben pedig például két rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal szubsztituált l-oxo-3-aza-l,4-butilén-csoporttól eltérő, kétértékű aminovédőcsoportot alkot, és Rj jelentése hidroxilcsoport, vagy Rí1 és Rt b az előzőekben megadott jelentésű, R2 a karbonilcsoporttal együtt könnyen hasítható, védett karboxilcsoportot alkotó R2A csoport, ahol az így védett karboxílcsoport egy fiziológiás körülmények között hasítható védett karboxilcsoporttól eltérő jelentésű, és R3 a fentiekben megadott, értékes közbenső termékek, melyek egyszerű módon, példáid a későbbiekben leírandó módszerekkel gyógyászatilag hatékony vegyületekké alakíthatók át. Előnyösek azok az IA általános képletű vegyületek, melyekben R(a jelentése hidrogénatom, vagy egy fermentációval, vagy bioszintézissel, félszintetikusan vagy totálszintézissel előállítható, főleg gyógyászatilag aktív, például igen aktív 6/3-amino-penam-3-karbonsav- vagy 7/3-amino-3-cefem-4-karbonsav-N-acilszármazékban előforduló acilcsoport, például egy A általános képletű acilcsoport, ahol az A általános képletben R1, R11 és R111 és n elsősorban a fentiekben előnyösként megadott alcsoportoknak megfelelő jelentésű, és Rt b hidrogénatomot jelent, vagy R^ és Rib együttesen egy 2-helyzetben előnyösen például egy aromás vagy heterociklusos csoporttal, például fenilcsoporttal és 4-helyzetben előnyösen például két rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal szubsztituált 1- oxo-3-aza-l,4-butilén-csoportot alkot, és R2 hidroxilcsoport vagy adott esetben, előnyösen a-helyzetben például adott esetben szubsztituált ariloxi-, például rövidszénláncú alkoxi-feniloxi-, például 4-metoxifeniloxi-csoporttal, rövidszénláncú alkanoiloxi-, például acetiloxi- vagy pivaloiloxi-, a-amino-(rövidszénláncú)-alkanoiloxi-, például gliciloxi-, L-valiloxi- vagy L-leuciloxi-, arilkarbonil-, például benzoil-, vagy adott esetben szubsztituált aril-, például fenil-, rövidszénláncú alkoxifenil-, például 4-metoxifenil-, nitrofenil-, például 4-nitrofenil-, vagy bifenilil-, például 4-bifenilil-csoporttal, vagy ^-helyzetben halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatommal mono- vagy poliszubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, pádéul rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butiloxi-, terc-butiloxi- vagy terc-pentiloxicsoport, adott esetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált bisz-feniloxi-metoxi-, például 4-metoxifeniloxi-metoxi-csoport, rövidszénláncú alkanoiloxi-metoxi-, például acetüoximetoxi- vagy pivaloiloximetoxicsoport, a-amino-(rövidszénláncú)-alkanoiloxi-metoxi-, például gliciloxi-metoxi-csoport, fenaciloxicsoport, adott esetben szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-, például főleg 1-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-, pádául fenilmetoxicsoport, ahol a fenti csoportok 1—3, adott esetben, pádául rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi-, nitro- vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazhatnak, ilyen például a benziloxi-, 4-metoxi-benziloxi-, 2-bifenilil-2-propiloxi-, 4-nitro-benziloxi-, difenilmetoxi-, 4,4'-dimetoxi-difenilmetoxi- vagy tritiloxi-, 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-, pádául 2,2,2-triklóretoxi-, 2-klóretoxi-, 2-brómetoxi- vagy 2- jódetoxi-csoport, továbbá a ftalidiloxicsoport, valamint egy aciloxicsoport, például egy rövidszénláncú alkoxikarboniloxi-, pádául metoxikarboniloxi- vagy etoxikarboniloxi-, vagy rövidszénláncú alkanoiloxi-, például acetiloxi- vagy pivaloiloxi cso5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
