174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
57 174553 58 cv) 517 mg (1,02 mmól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-p-nitrobenzilészter-10-oxid és 187 mg (1,2 mmól) p-toluolszulfinsav 10 ml 1,2-dimetoxietános (vagy dioxános) oldatát 3,5 g 3A jelű molekulaszűrő jelenlétében 4,5 órán át forraljuk nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alkalmazásával, majd további 308 mg (1,98 mmól) p-toluolszulfinsavat oldunk 2 ml dimetoxíetánban, és 5 részletben 45 perc alatt adjuk a reakcióelegyhez. 4,5 óra múlva a reakcióelegyet 100,ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatba öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült vastagrétegen kromatografáljuk toluol-etilacetát 2 :1 rendszerben, és így nyerjük a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-metilén-vajsav-p-nitrobenzilésztert. cvi) 250 mg (0,5 mmól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-p-nitrobenzilészter-l/?-oxid, 110 mg (0,61 mmól) p-toluolszulfonilcianid és 5 mg (0,022 mmól) benziltrietilammóniumklorid 2 ml száraz peroxidmentes dioxános keverékét argon atmoszférában 110°-on keverjük 4,5 órán át. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó sárgaszínű olajat savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 30%-os toluolos etilacetátot alkalmazunk, így nyerjük a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-metilén-vaj sa v-p-nitrob enzilészt ért. cvii) 110 mg (0,61 mmól) p-íoluolszulfonilcianid és 4,5 mg (0,021 mmól) tetraetilammóniumbromid Imi tiszta dioxános keverékét 110°-on argon atmoszférában 30 percen át keverjük. Ezután 250 mg (0,5 mmól) 6-fenoxiacetamido-penicillánsav-p-nitrobenzilészter-10-oxid 1 ml dioxános szuszpenzióját öntjük hozzá, és az így képződött oldatot 4 órán át keverjük argon atmoszférában 110°-on. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a nyersterméket etilacetátban oldjuk, és vízzel és telített vizes konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban az oldószert lepárolva nyerjük a nyers 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3- -metilénvajsav-p-nitrobenzilésztert. d) 1,92 g (3,0 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l -il]- 3-metilén-vajsav-p-nitrobenzilészter 30 ml száraz metilacetátos oldatába —78°-on 33 percen át 1,1 egyenértéknyi mennyiségű ózont vezetünk. Ezután az ózon felesleget egy nitrogénárammal (15 percen át -78°-on) eltávolítjuk. 2,2 ml dímetilszulfidot adunk hozzá (10 egyenértéknyi) és az oldatot szobahőmérsékletűre melegítjük. Ezután 5 órán át hagyjuk állni, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó színtelen olajat 100 ml benzolban oldjuk. A benzolos oldatot háromszor 50-50 nü telített konyhasóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítjuk, így 159-160° olvadásponttal nyerjük a 2-{4- -(toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-iI}-3-hidroxikrotonsav-p-nitrobenzilésztert. di) Az 1 cvii) példában leírt eljárás szerint előállított nyers 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)- 3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-metilén-vajsav-p-nitrobenzilésztert 20 ml metilacetátban oldjuk, és —70°on ozonizáljuk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követjük, és addig végezzük, míg a vizsgálat szerint kündulási anyag már nincs a reakcióelegyben. Ezután egy nitrogénáramot vezetünk az oldaton keresztül, és ezt 0—5°-ra melegítjük. Ezután 300 mg nátriumhidrogénszulfit 5 ml vizes oldatát öntjük őhozzá, és körülbelül 5 percen át keverjük, míg a káliumjodidos keményítős papír ozonidot már nem mutat ki. A keveréket etilacetáttal hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, magnézimszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket 3 ml metilénkloridban oldjuk, és 15 ml toluolt öntünk hozzá. A csapadékot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, így nyerjük a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2- -oxoazetidin-l-il]-3-hidroxikrotonsav-p-nitrobenzilésztert, mely 159-160°-on olvad. e) 641 mg (1 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3- -fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l -il]-3- hidroxikrotonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk 5 ml száraz piridinben, aceton-jég keverékkel -10°-ra hűtjük le, és 285 mg (1,5 mmól) p-toluolszulfonilkloridot adunk hozzá, és nitrogénatmoszférában körülbelül 5 órán át keverjük, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat kiindulási anyagot már nem mutat ki (a vizsgálatot szilikagélen végezzük, toluol-etilacetát 1 :1 rendszerben). A reakcióoldatot 50 ml benzollal hígítjuk, vízzel, jéghideg vizes citromsavoldattai és telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így a 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido- 2-oxoazetidin-l -il]-3-p-toluolszulfoniloxi-krotonsav-p-nitrobenzilésztert kapjuk halványsárga anyag alakjában, melynek tisztasága a további feldolgozáshoz megfelelő. Kitermelés: 650 mg (81%). IR-spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 5,6, 5,8, 5,9, 6,55, 7,45, 8,55 és 8,75 p-nál. NMR-spektrum (deuterokloroformban). 6 ppm-ben 2,4 (6H, s), 2,45 (3H, s), 4,4 (2H, q, J = 15 Hz), 5,3 (2H, s), 5,3 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 5,8 (1H, d, J = 5 Hz), 6,6—8,4 (18H, c). f) 80 mg (0,1 mmól) 2-[4-(p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l -il]- 3-p-toluolszulfoniloxi-krotonsav-p-nitrobenzilészter és 0,0175 ml pirrolidin (0,21 mmól) 2 ml száraz tetrahidrofurános oldatát 1 órán át keverjük nitrogénatmoszférában, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (szilikagélen, toluol-etilacetát 1 :1 rendszerben) kiindulási anyag már nem mutatható ki A reakcióelegyet 10 ml benzollal hígítjuk, kétszer 5—5 ml telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél vastagrétegen toluol-etilacetát 1 :1 rendszerben kromatografáljuk, így egy keveréket kapunk, mely a színtelen 2-[4-{p-toluolszulfoniltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-il]-3-(l -pirrolidil)-krotonsav-p-nitrobenzilészterből és a megfelelő izokrotonsavészterből áll. Kitermelés: 50 mg (72%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 29
