174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
51 174553 52 rövidszénláncú ketonok, például az aceton vagy metiletilketon, éter-jellegű oldószerek, például a dioxán, vagy tetrahidrofurán, poliéterek, például a dimetoxietán, rövidszénláncú karbonsavamidok, például a dimetilformamid, rövidszénláncú alkilnitrilek, például az acetonitril vagy rövidszénláncú szulfoxidok, például a dimetilszulfoxid. Vízben vagy főleg víz és a fentiekben megadott valamely oldószer elegyében — beleértve az emulziókat is — a reakció lényegesen gyorsabban játszódik le, mint a szerves oldószerekben egymagukban. A reakció hőmérséklete általában szobahőmérsékleten van, mely a reakció lassítására csökkenthető, illetve annak gyorsítására egészen az alkalmazott oldószer forráspontjáig emelhető, miközben normál vagy emelt nyomáson dolgozunk. Egy keletkezett V általános képletű vegyüietben egy R]a, Rib vagy R2A csoport valamely másik R,a, Rjb vagy R2A csoporttá alakítható át, mikor is hasonló reakciókat alkalmazunk, melyeket az IA és IB általános képletű vegyületek utólagos átalakításánál ismertettünk. A 2. és 3., illetve 2a) lépésben egy V általános képletű vegyületet a metiléncsoport oxidativ lebontásával egy VII általános képletű vegyüietben szereplő oxocsoporttá alakíthatunk át. A IV általános képletű kiindulási anyagban a metiléncsoport oxidativ lehasítását oxocsoport kialakításával, előnyösen ózonos kezeléssel egy V képletű ozonid-vegyület kialakításával végezzük. Az ózont előnyösen egy oldószer, például egy alkohol, például egy rövidszénláncú alkanol, például metanol vagy etanol, egy keton, például egy rövidszénláncú alkanon, például aceton, egy adott esetben halogénezett alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, például egy halogén-(rövidszénláncú)-alkán, például metilénklorid vagy széntetraklorid, vagy egy oldószerelegy — ideértve a vizes elegyeket is — jelenlétében alkalmazzuk, legfeljebb enyhe melegítés, előnyösen azonban hűtés közben, például -90 és +40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Egy közbenső termékként keletkezett Via általános képletű ozonidot adott esetben izolálás nélkül, egy Mn+("SO-R5)n általános képletű nehézfémszulfináttal, illetve Mn+("S—S02 —Rs)n általános képletű nehézfémtioszulfonáttal — az Va általános képletű vegyületeknek Vb, illetve Ve általános képletű vegyületekké történő átalakításához hasonlóan — végzett reakcióval Vlb, illetve VIc általános képletű vegyületekké alakíthatunk át. Egy VI képletű ozonidot a 3. reakciólépésben reduktív úton VI képletű vegyületté hasítunk, mikor is redukálószerként például katalitikusán aktivált hidrogént használunk, nehézfém hidrogénezőkatalizátor jelenlétében, például nikkel- vagy palládiumkatalizátor jelenlétében, ahol a katalizátort előnyösen egy megfelelő hordozóanyagra, például kalciumkarbonátra vagy szénre oszlatjuk el, alkalmazhatunk ezenkívül kémiai redukálószereket is, például redukáló nehézfémeket, nehézfémötvözeteket vagy -amalgámokat is, például cinket hidrogént leadó szer, például egy sav, például ecetsav jelenlétében, vagy egy alkohol, például egy rövidszénláncú alkanol jelenlétében, redukáló szervetlen sókat, például alkálifémjodidokat, például nátriumjodidot, hidrogént leadó szerek, például egy sav, például ecetsav jelenlétében, vagy redukáló szerves vegyületeket, például hangyasavat, például redukáló szulfid vegyületet, például egy di-(rövidszénláncú)-alkilszulfidot, például dimetilszulfidot, egy megfelelő szerves foszforvegyületet, például egy foszfint, melyek adott esetben szubsztituált alifás vagy aromás szénhidrogéncsoportokat tartalmazhatnak szubsztituensként, például egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-foszfint, például tri-n-butilfoszfint, vagy triarilfoszfinokat, például trifenilfoszfint, valamint foszfitokat, melyek adott esetben szubsztituált alifás szénhidrogéncsoportokat tartalmazhatnak szubsztituensként, például tri-(rövidszénláncú)-alkil-foszfitokat, leginkább a megfelelő alkohol-addukt vegyület alakjában, például trimetilfoszfítot, vagy a foszforossav-triamídokat, melyek adott esetben szubsztituált alifás szénhidrogéncsoportokkal lehetnek szubsztituálva, például hexa-(rövidszénláncú)-alkil-foszforossavtriamidokat, például hexametilfoszforossavtriamidot, mely utóbbi előnyösen metanoladduktjaként áll, vagy tetracianoetilént. Az általában nem izolált ozonid hasítása normális körülmények között ugyanazon körülmények között megy végbe, mint amelyeket azok előállítására használtunk, azaz egy megfelelő oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében, hűtés vagy enyhe melegítés közben. A VI általános képletű enolvegyületek a tautomer ketoformában is állhatnak. Egy Vila általános képletű enolvegyületet egy Mn+CS02—R5)„ általános képletű nehézfémszulfínáttal, illetve egy Mn+CS—S02-R5 )n általános képletű nehézfémtioszulfáttal reagáltatva — a IVa általános képletű vegyületeknek IVb, illetve IVc általános képletű vegyületekké történő átalakításához hasonlóan - Vlb, illetve VIc általános képletű vegyületté alakíthatunk át. Egy keletkezett VII általános képletű vegyüietben egy R,a, Rib vagy R2A csoport egy másik Ria, Rib vagy R2A csoporttá alakítható, mikor is olyan eljárásokat alkalmazunk, melyeket az előzőekben az IA vagy IB általános képletű vegyületek utólagos átalakításánál alkalmaztunk. A 4. lépésben a keletkezett VII általános képletű enolvegyületet észterezéssel VIII általános képletű vegyületté alakítjuk át. VIII általános képletű szulfonsavésztereket úgy állítunk elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet egy H0-S02-R5 képletű szulfonsav reakcióképes funkciós származékával, ahol R5 az Y csoportnál megadott jelentésű, észterezünk. R5 jelentésének keretén belül ez a két csoport egy VIII általános képletű vegyüietben azonos vagy eltérő jelentésű lehet. Egy HO—S02—R5 képletű szulfonsav reakcióképes funkcionális származékaként, főként reakcióképes anhidridjei, főként a halogénhidrogénsavakkal alkotott vegyes anhidridjei, például kloridjai, például a mezilklorid vagy a p-toluolszulfonsavklorid említhetők. Az észterezést előnyösen egy szerves tercier nitrogénbázis, például piridin, trietilamin vagy etil-diizopropilamin, jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, például egy alifás, cikloalifás vagy aromás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
