174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
47 174553 48 ként vagy vas(II)-cianidként, vagy a megfelelő savként, például jódhidrogénsavként állnak, redukáló háromértékű szervetlen vagy szerves foszforvegyületek, például foszfinok, foszfonos- vagy foszforossavak észterei, amidjai vagy halogenidjei, valamint a fenti foszforvegyületeknek megfelelő foszfor-kénvegyületek, ahol a szerves csoportok elsősorban alifás aromás vagy aralifás csoportok, például adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportok lehetnek, például a trifenilfoszfin-, tri-n-butilfoszfin, difenilfoszfinsavmetilészter, difenilklórfoszfin, benzol-foszfonosavdimetilészter, butánfoszfonossavmetilészter, foszforossavtrifenilészter, foszfortriklorid, foszfortribromid stb., redukáló halogénszilánvegyületek, melyek legalább egy, a szilíciumatomhoz kapcsolódó hidrogénatomot tartalmaznak, és a halogénatomon, például klór-, bróm- vagy jódatomon kívül szerves csoportokat, például alifás vagy aromás csoportokat, például adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkil- vagy fenilcsoportot is tartalmazhatnak, például a klórszilán, brómszilán, di- vagy triklórszilán, di- vagy tribrómszilán, brómfenilklórszilán, dimetilklórszilán stb. redukáló kvaterner klórmetilén-iminiumsók, főleg -kloridok vagy -bromidok, ahol az iminiumcsoport egy kétértékű vagy két egyértékű szerves csoporttal, például adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilén-, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált, például az N-klór-metilén-N,N-dietiliminiumklorid vagy N-klórmetilén-pirrolidiniumklorid, valamint a komplex fémhidridek, például n-triumbórhidrid, megfelelő aktiváló szerek, például kobalt(Il)-klorid, jelenlétében, valamint a borándiklorid. A fenti redukálószerekkel együtt alkalmazható aktiválószerekként, melyek önmagukban nem Lewis-savak, például a következő anyagok jöhetnek számításba: elsősorban a ditionit-, jód- vagy vas(II)-cianid-vegyületek és a halogént nem tartalmazó háromértékű foszfor-redukálószerek alkalmazása esetén, vagy katalitikus redukciónál főleg a szerves karbon- és szulfonsavhalogenidek, valamint a benzoilkloridnál nagyobb másodrendű hidrolíziskonstanssal rendelkező kén-, foszfor- vagy szilíciumhalogenidek, például a foszgén, oxalilklorid, ecetsavklorid vagy -bromid, klórecetsavklorid, pivalinsavklorid, 4-metoxibenzoesavklorid, 4-ciánbenzoesavklorid, p-toluolszulfonsavklorid, metánszulfonsavklorid, tionilklorid, foszforoxiklorid, foszfortriklorid, foszfortribromid, fenildiklórfoszfin, benzolfoszfonosavdiklorid, dimetildiklórszilán vagy triklórszilán, valamint a megfelelő savanhidridek, például trifluorecetsavanhidrid, vagy gyűrűs szultonok, például az etánszulton, 1,3-propánszulton, 1,4-butánszulton vagy 1,3-hexánszulton. A redukciót előnyösen oldószerek vagy oldószerelegyek jelenlétében végezzük, melyek választása elsősorban a kiindulási anyagok oldódási viszonyaitól és az alkalmazott redukálószertől függ. Így például katalitikus redukció esetén például rövidszénláncú alkánkarbonsavakat vagy ezek észtereit, például ecetsavat vagy etilacetátot, kémiai redukálószerek alkalmazása esetén pedig például adott esetben szubsztituált, például halogénezett vagy nitrált alifás, cikloalifás, aromás vagy aralifás szénhidrogéneket, például benzolt, metilénkloridot, kloroformot vagy nitrometánt, megfelelő savszármazékokat, például rövidszénláncú alkánkarbonsavésztereket vagy nitrileket, például etilacetátot vagy acetonitrilt, vagy szervetlen vagy szerves savamidokat, például dimetilformamidot vagy hexametilfoszforamidot, étereket, például dietüétert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt, ketonokat, például acetont vagy szulfonokat, például dimetilszulfont vagy tetrametilénszulfont stb. alkalmazhatunk, mikor is ezen oldószerek előnyösen vízmentesek. A redukciót előnyösen -20 és 100 °C hőmérsékleten, illetve igen reakcióképes aktiválószerek alkalmazása esetén ez alatti hőmérsékleten is végezhetjük. Az így előállítoott IA általános képletű 3-cefem-vegyületekben az Rja, és/vagy R2 csoportokat valamely más, fenti csoporttá alakíthatjuk át. Az IA és IB általános képletű vegyületek sóit ismert, módszerekkel állíthatjuk elő. így például a savas csoportokat tartalmazó vegyületek sóit például fémvegyületekkel, például megfelelő karbonsavak alkálifémsóival, például az a-etil-kapronsav nátriumsójával, vagy ammóniával, vagy egy megfelelő szerves aminnal történő kezeléssel állíthatjuk elő, mikor is előnyösen a sóképző anyagot sztöchiometrikus arányban, vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Az IA és IB általános képletű, bázikus csoportokat tartalmazó vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon állíthatjuk elő, például egy savval, vagy egy egy megfelelő ioncserélővel történő kezeléssel. Az IA és IB általános képletű, sóképző aminocsoportot és szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek belső sóit a sók, például savaddíciós sók, például gyenge bázisokkal az izoelektromos pontig történő semlegesítésével, vagy folyékony ioncserélőkkel történő kezeléssel képezzük. A sóképző csoportokat tartalmazó IA általános képletű vegyületek 1 -oxidjainak sóit ugyanígy állíthatjuk elő. A sókat a szokásos módon a szabad vegyületté alakíthatjuk át, a fém- és ammóniumsókat például egy megfelelő savval, a savaddíciós sókat pedig egy megfelelő bázikus szenei kezelve. A keletkezett izomerelegyeket az önmagukban ismert módszerekkel, az egyes izomerekre választhatjuk szét, a diasztereomer izomerek elegyét például frakcionált kristályosítással, adszorpciós kromatográfiával (oszlop- vagy vékonyrétegkromatográfiával), vagy más megfelelő elválasztási eljárással. A keletkezett racemátokat szokásos módon választhatjuk szét az egyes antipódokká, adott esetben megfelelő sóképző csoportok bevitelével, például egy optikailag aktív sóképző szenei a diasztereomer sók elegyét képezve, a diasztereomer sókat szétválasztva, és az elválasztott sókat a szabad vegyületté alakítva, vagy optikailag aktív oldószerből történő frakcionált kristályosítással. A találmány tárgyát képezik az eljárásnak azon kiviteli változatai is, melyek során egy közbenső termékként keletkezett vegyületből indulunk ki, és a hiányzó eljárási lépéseket ezeken végrehajtjuk, vagy az eljárást tetszőleges lépésénél félbeszakítjuk, vagy melyek során kiindulási anyagokat származé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
