174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
43 174553 44 letve S-szubsztituált izokarbamiddal vagy izotiokarbamiddal reagáltatva, ahol az 0- és S-szubsztituens főleg t-butil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy cikloalkilcsoport és az N-, illetve N’-szubsztituensnek például rövidszénláncú alkil-, főleg izopropil-, cikloalkil- vagy fenilcsoportok lehetnek, vagy más ismert és alkalmas észterezési eljárással, például a sav valamely sójának egy alkohol reakcióképes észterével és egy erős szervetlen savval, vagy erős szerves szulfonsawal végzett reakciójával. Ezenkívül a savhalogenideket, például -kloridokat (melyeket például oxalilkloriddal történő kezeléssel állíthatunk elő) aktivált észtereket (például N-hidroxinitrogénvegyületekkel, például N-hidroxi-szukcinimiddel előállítva), vagy vegyes anhidridet (például halogénhang yasav-{rövidszénláncú)-alkilészterekkel, például klórhangyasavetil- vagy klórhangyasavizobutilészterrel, vagy halogénecetsav-halogenidekkel, például triklórecetsavkloriddal előállítva) alkoholokkal, adott esetben egy bázis, például piridin jelenlétében reagáltatva észterezett karboxilcsoporttá alakíthatjuk. Egy keletkezett, —C(=0)—R2 észterezett csoportot tartalmazó vegyületben a csoportokat egy másik ilyen észterezett karboxilcsoporttá alakíthatjuk át, például egy 2-klóretoxikarbonil- vagy 2-brómetoxikarbonil-csoportot egy jódsóval, például nátriumjodiddal kezelve egy megfelelő oldószer jelenlétében, azokat 2-jódetoxikarbonil-csoporttá alakíthatjuk át. A vegyes anhidrideket úgy állíthatjuk elő, hogy egy IA vagy IB általános képletű, — C(=0)—R2 általános képletű szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet, előnyösen annak egy sóját, főleg alkálifém-, például nátrium- vagy ammonium-, például trietilammóniumsóját egy sav reakcióképes származékával, például halogenidjével, például kloridjával, például egy halogénhangyasav-(rövidszénláncú)-alkilészterrel vagy rövidszénláncú alkánkarbonsavkloriddal reagáltatunk. Egy előállított, -C(=0)—R2 általános képletű szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületben e csoportot adott esetben szubsztituált karbamoilvagy hidrazinokarbonilcsoporttá is alakíthatjuk, mikor is előnyösen a sav reakcióképes funkciós származékát, például a fent említett halogenidet, általában észterét, például valamely fent említett aktivált észtert is, vagy vegyes anhidridjét ammóniával vagy egy aminnal — ideértve a hidroxilamint is - vagy hidrazinokkal reagáltatjuk. Egy szerves szilil- vagy sztannilcsoporttal védett karboxilcsoportot az ismert módon állíthatunk elő, például egy IA vagy IB általános képletű vegyületet, ahol R2 hidroxilcsoportot jelent, vagy egy sóját, például alkálifém-, például nátriumsóját egy megfelelő szililező- vagy sztannilezőszerrel, például valamilyen fentiekben említett szililező vagy sztan■nilezőszerrel kezelünk, lásd például az 1 073 530 számú nagybritanniai szabadalmi leírást és a 67/17107 számú holland közzétételi iratot. Ezenkívül az R,A, R,b és/vagy R2 csoportokban szereplő funkciós csoportokat, például szubsztituált aminocsoportokat, acilezett hidroxilcsoportokat, észterezett karboxilcsoportokat vagy 0,0*-diszubsztituált foszfonocsoportokat önmagukban ismert módszerekkel, például a fentiekben leírtak szerint felszabadíthatjuk, vagy az RiA, R^ és/vagy R2 csoportokban a szabad funkciós szubsztituenseket, például a szabad amino-, hidroxil-, karboxil- vagy foszfonocsoportokat önmagukban ismert eljárásokkal, például acilezéssel, észterezéssel, illetve szubsztitúcióval funkcionálisan kialakíthatjuk. így például egy aminocsoport kéndioxiddal, előnyösen annak egy szerves bázissal, például egy tri-(rövidszénláncú)-alkilaminnal, például trietilaminnal alkotott komplexével kezelve szulfoaminocsoporttá alakítható. Ezenkívül a valamely 4-guanilszemikarbazid-savaddíciós só és nátriumnitrít reakciója során keletkezett reakcióelegyet olyan IA vagy IB általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol például az RíA amino védőcsoport egy adott esetben szubsztituált glicilcsoport, és így az aminocsoportot 3-guanilureido-csoporttá alakíthatjuk át. Az alifás csoporthoz kapcsolódó halogénatomot tartalmazó, azaz például adott esetben szubsztituált a-bróm-acetil-csoportot tartalmazó vegyületeket foszforossavészterekkel, például tri-(rövidszénláncú)-alkil-foszfit-vegyületekkel reagáltatjuk, és így a megfelelő foszfonovegyületekhez jutunk. A keletkezett IA és IB általános képletű cefem-vegyületeket megfelelő, például a későbbiekben ismertetendő oxidálószerekkel végzett oxidációval a megfelelő IA általános képletű vegyületek 1-oxidjaivá alakíthatjuk át. A keletkezett IA általános képletű vegyületek 1-oxidjai megfelelő redukálószerekkel, például az alábbiakban ismertetett szerekkel végzett redukcióval a megfelelő IA általános képletű 3-cefem-vegyületekké redukálhatok. Ezeknél a reakcióknál vigyázni kell arra, hogy ha szükséges, a szabad funkciós csoportokat megvédjük, és kívánt esetben utólag felszabadítsuk. A keletkezett cefem-vegyületek izomerizálhatók. így a keletkezett IB általános képletű 2-cefem-vegyületeket, vagy a 2- és 3-cefem-vegyületek keletkezett elegyét úgy alakíthatjuk át a megfelelő IA általános képletű 3-cefem-vegyületté, hogy egy IB általános képletű 2-cefem-vegyületet, vagy a 2- és 3-cefem-vegyületek keverékét, ahol a szabad funkciós csoportok például a fentiekben megadott módon mind védettek, izomerizálunk. így például olyan IB általános képletű 2-cefem-vegyületet használhatunk, melyben a —C(=0)—R2 csoport szabad vagy védett karboxilcsoport, mikor is egy védett karboxilcsoport a reakció során is képezhető. így egy IB általános képletű vegyületet úgy izomerizálhatunk, hogy azt egy bázikus szerrel kezeljük, és az adott esetben keletkezett, 2- és 3-cefem-vegyületeket tartalmazó egyensúlyi elegyből az IA általános képletű 3-cefem-vegyületet izoláljuk. Alkalmas izomerizálószerek például a szerves nitrogénbázisok, például a tercier aromás jellemű heterociklusos bázisok, és elsősorban a tercier alifás, azacikloalifás vagy aralifás bázisok, például az N,N,N-tri-(rövidszénláncú)-alkilaminok, például N,N,N-trimetilamin, N,N-dimetil-N-etilamin, N,N,N-trietilamin vagy N,N-diizopropil-N-etilamin, N-(rövidszénláncú)-azacikloalkánok, például N-metil-piperidin, vagy N-fenil-(röviszénláncú)-alkil-N,N-(rövidszén]áncú)-alkilaminok, például N-benzil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
