174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
39 174553 40 oxilcsoport például észterezéssel, főleg difenilmetilcsoporttal, és/vagy az aminocsoport például acilezéssel, például egy szerves karbonsav acilcsoportjával, például halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-, például diklóracetil- vagy ftaloilcsoporttal adott esetben védettek, egy nitrozálószerrel, például nitrozilkloriddal, egy karbociklusos ar éndia zoniumsóval, például benzoldiazoniumkloriddal, vagy egy pozitív halogéniont leadó szenei, például egy N-halogén-amiddal vagy -imiddel, például N-szukcinimiddel történő kezeléssel, előnyösen egy megfelelő oldószer vagy oldószerelegy, például hangyasav, és egy nitro- vagy ciano-(rövidszénláncú)-alkán jelenlétben, és a keletkezett termékhez egy hidroxiltartalmú szert, például vizet vagy egy rövidszénláncú alkanolt, például metanolt adva, vagy ha az RjA 5-amino-5-karboxi-valeril-csoportban az aminocsoport szubsztituálatlan és a karboxilcsoport példáid észterezéssel védett, a vegyületet egy inert oldószerben, például dioxánban, vagy egy halogénezett alifás szénhidrogénben, például metilénkloridban állni hagyva, és kívánt esetben a szabad vagy monoacilezett aminovegyületet önmagukban ismert módon feldolgozva hasíthatok le. Egy RiA formilcsoport egy savas szenei, például p-toluolszulfonsavval vagy sósavval, egy enyhén bázikus szenei, például híg ammóniaoldattal, vagy egy dekarbonílezőszenel, például trisz-(trifenilfoszfin)-ródiumkloriddal kezelve is lehasítható. Egy RiA triarilmetil-, például tritilcsoport például egy savas szenei, például egy ásványi savval, például sósavval történő kezeléssel is lehasítható. Egy így kapott IA vagy IB általános képletű vegyületben, ahol Rj* és Rib hidrogénatomot jelent, a szabad aminocsoportokat az önmagukban ismert módszerekkel szubsztituálhatjuk, elsősorban egy savval, például egy karbonsavval, vagy annak valamely reakcióképes savszármazékával kezelve acilezhetjük. Ha az acilezéshez egy szabad savat használunk, amely előnyösen védett, adott esetben jelenlevő funkciós csoportokat, például adott esetben aminocsoportot tartalmaz, általában egy megfelelő kondenzálószert, például egy karbodiimidet, például N,N’-dietil-, N.N’-dipropil-, N,N’-diizopropil-, N.N’-diciklohexil- vagy N-etil-N’-3-dimetilaminopropil-karbodiimidet, megfelelő karbonilvegyületeket, például karbonildiimidazolt vagy izoxazoliniumsókat, például N-etil-5-fenil-izoxazolinium-3’-szulfonátot és N-terc-butil-5-metil-izoxazolinium-perklorátot, vagy egy megfelelő acilaminovegyületet, például 2-etoxi-l -etoxikarbonil-l,2-dihidro-kinolint használunk. A kondenzációs reakciót előnyösen valamely, az alábbiakban leírt vízmentes reakcióközegben, például metilénkloridban, dimetilformamidban vagy acetonitrilben végezzük. Egy sav — ahol az adott esetben jelenlevő csoportok, például a minő csoportok védettek — amidképző, funkciós származéka elsősorban egy anhidrid, előnyösen egy vegyes anhidrid. Vegyes anhidridek például a szervetlen savakkal, főleg halogénhidrogénsavakkal alkotott vegyes anhidridek, azaz a savhalogenidek, például -kloridok vagy •bromidok, valamint a nitrogénhidrogénsawal alkotott vegyes anhidridek, azaz a megfelelő savazidok, egy foszfortartalmú savval, például foszforsavval vagy foszforossawal, egy kéntartalmú savval, például kénsavval vagy hidrogéncianiddal alkotott vegyes anhidridek. További vegyes anhidridek például a szerves savakkal, például szerves karbonsavakkal, például adott esetben például halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal szubsztituált rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal, például pivalinsawal vagy triklórecetsawal alkotott vegyes anhidridek, vagy a szénsav félésztereivel, például főleg rövidszénláncú alkilfélésztereivel, például etilvagy izobutilfélészterével alkotott vegyes anhidridek, vagy szerves, főleg alifás vagy aromás szulfonsavakkal, például p-toluolszulfonsawal alkotott vegyes anhidridek. Acilezőszerként ezenkívül belső anhidrideket, például keténeket, például diketént, izocianátokat (azaz a karbaminsawegyületek belső anhidridjeit), vagy karboxilcsoporttal szubsztituált hidroxil- vagy aminocsoportokat tartalmazó karbonsawegyületek belső anhidridjeit, például mandulasav-O-karboxanhidridet, vagy az 1-N-karboxiamino-ciklohexánkarbonsav anhidridjét is használhatjuk. További, a szabad aminocsoporttal reagáltatható savszármazékok az aktivált észterek, melyek általában védett, adott esetben jelenlevő funkciós csoportokat tartalmaznak, például a vinilogén alkoholokkal (azaz enolokkal), vinilogén rövidszénláncú alkarotokkal alkotott észterek vagy arilészterek, például nitrocsopoltokkal vagy halogénatomokkal szubsztituált fenilészterek, például pentaklórfenil-, 4-nitrofenil- vagy 2,4-dinitrofenilészterek, heteroaromás észterek, például a benztriazolészterek vagy diaciliminoészt erek, például a szukcinimido- vagy ftaliliminoészterek. További acilező származékok például a szubsztituált formiminoszármazékok, például a szubsztituált N,N-dimetilklórformimino-savszármazékok, vagy az N-szubsztituált N,N-diacilaminok, például egy N,N-diacilezett anilin. Egy savszármazékkal történő acilezést, például egy anhidriddel, vagy főleg egy savhalogeniddel végzett acilezést egy savkötő szer, például egy szerves bázis, például egy szerves amin, például egy tercier amin, példáid tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, például trietilamin, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-anilin, például N,N-dimetilanilin, vagy egy piridintípusú bázis, pádául piridin, egy szervetlen bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, például nátrium-, kálium- vagy kaldumhidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, vagy egy oxirán, például egy rövidszénláncú 1,2-alkilénoxid, például etilénoxid vagy propilénoxid jelenlétben végezhetjük. A fenti acilezést vizes vagy előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben végezhetjük például egy karbonsavamidban, például egy N,N-di-(rövidszénláncúj-alkilamidban, például dimetilformamidban, egy halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, széntetrakloridban vagy klórbenzolban, egy ketonban, például acetonban, egy észterben, például etilacetátban, vagy egy nitrilben, pádául acetonitrilben, vagy ezek ele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 €0 65 20
