174553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
29 174553 30 legfeljebb 7 szénatomot tartalmaz. Alifás R4a vagy R4b szénhidrogéncsoportok például az adott esetben szubsztituált, például rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, rövidszénláncú alkiltiocsoporttal, például metiltiocsoporttal, cikloalkilcsoportal, például ciklohexilcsoporttal, arilcsoporttal, például fenilcsoporttal, vagy heterociklusos csoporttal, például tienilcsoporttal szubsztituált alkil-, főként rövidszénláncú alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, 2-etoxietil-, 2-metiltioetil-, ciklohexilmetil-, benzil- vagy tienilmetilcsoport. Cikloalifás R** vagy R4b szénhidrogéncsoportok például az adott esetben szubsztituált, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, rövidszénláncú alkiltiocsoporttal, például metiltiocsoporttal, cikloalkilcsoporttal, például ciklohexilcsoporttal, arilcsoporttal, például fenilcsoporttal vagy heterociklusos csoporttal, például furilcsoporttal szubsztituált cikloalkilcsoportok, például adott esetben például a megadott módon szubsztituált ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. A tercier -N(R4*XR4b) aminocsoportban az V és R4b szubsztituensek egy fent megadott alifás vagy cikloalifás szénhidrogéncsoportot jelentenek, és Rí* és Ríb azonos vagy eltérő jelentésű lehet, miközben az R4* és Ríb szubsztituens egy -C-C- kötéssel vagy egy oxigén-, kén- vagy adott esetben szubsztituált, például rövidszénláncú alkilcsoporttal alkilezett, például metilezett nitrogénatomon keresztül kapcsolódhat egymáshoz. Alkalmas N(R4*XR4b) tercier aminocsoport például a dimetilamino-, a dietilamino-, az N-metil-etilamino-, a di-izopropilamino-, az N-metil-izopropilamino-, a di-butilamino-, az N-metil-izobutüamino-, a diciklopropilamino-, az N-metil-ciklopropilamino-, a diciklopropilamino-, az N-metil-ciklopropilamino-, a diciklopentilamino-, az N-metil-ciklopentilamino-, a diciklohexilamino-, az N-metil-ciklohexilamino-, a dibenzilamino-, az N-metil-benzilamino-, az N-ciklopropil-benzilamino-, az 1-aziridinil-, az 1-pirrolidinil-, az 1-piperidil-, az lH*2,3,4,5,6,7-hexahidroazepinil-, a 4-morfolinil-, a 4-tiomorfolinil-, az 1-piperazinil- vagy a 4-metil-l-piperaziniicsoport. Egy II általános képletű vegyület III általános képletű vegyületté történő, találmány szerinti gyűrűzárási reakcióját egy megfelelő inert oldószerben, például egy alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogénben, például hexánban, ciklohexánban, benzolban vagy toluolban, egy halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, egy éterben, például egy di-(rövidszénláncú)-alkiléterben, például dietiléterben, egy di-(rövidszénláncú)-alkóxi-{rövidszénláncúj-alkánban, például dimetoxietánban, egy ciklusos éterben, például dioxánban vagy tetrahidtofuránban, egy alifás, cikloalifás vagy aromás nitrilben, például acetonitrilben, vagy ezen oldószerek elegy ében, adott esetben egy a nedvességet abszorbeáló szer, például egy szárított molekulárszűrő jelenléti)en, szobahőmérsékleten, vagy melegítés közben, körülbelül 150°C-on, előnyösen 80—100 C-on, kívánt esetben inertgáz-, például nitrogénatmoszférában végezzük. A gyűrűzárási reakció során képződött enamint izolálhatjuk, mint nyersterméket, vagy ugyanabban a reakcióelegyben IA vagy IB általános képletű vegyületté szolvolizálhatjuk. A közbenső termékként képződő III általános képletű enaminban a kettős kötés 2,3- vagy 3,4-helyzetű lehet. A terméket a két izomer keverékeként is nyerhetjük. Abban az esetben, ha a gyűrűzárási reakciónál a vizet vagy az R3 — OH képletű alkoholokat nem zárjuk ki teljesen, a keletkezett nyerstermék egy kevés IA vagy IB általános képletű szolvolizált terméket is tartalmaz. Ha a munka során nedvességet abszorbeáló szer, például szárított molekulárszűrő jelenlétében dolgozunk, a szolvoh'zist megakadályozhatjuk. Ha a gyűrűzárási reakciót egy R3-OH képletű vegyület, főként egy rövidszénláncú alkanol jelenlétében végezzük, közvetlenül az IA vagy IB általános képletű vegyületeket nyerhetjük. A keletkezett III általános képletű enaminok szolvolízisét víz vagy egy R3-OH képletű alkohol hozzáadásával és adott esetben egy szerves vagy szervetlen sav, például egy karbon-, szulfon-, vagy ásványi sav, például hangya-, ecet-, benzoe-, metánszulfon-, p-toluolszulfon-, só-, kén- vagy foszforsav katalitikus - egyenértéknyi mennyiségének hozzáadásával - 10—40 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti gyűrűzárási reakcióban és a szolvolízis során a kündulási anyagok és a reakciókörülmények megválasztása szerint egységes IA vagy IB általános képletű vegyületet nyerünk, vagy ezen vegyületek keverékét. A keverékeket az önmagukban ismert módon, például megfelelő elválasztási eljárással, például abszorpcióval és frakcionált eluálással egészen a kromatografálásig bezárólag [oszlop-, papír- vagy rétegkromatográfia (vékonyrétegkromatográfia)] választhatjuk szét, megfelelő abszorbens, például szilikagél vagy alumíniumoxid, és megfelelő eluálószer alkalmazásával. Az elválasztást végezhetjük még frakcionált kristályosítással, oldószeres megosztással stb. A keletkezett IA és IB általános képletű vegyületek megfelelő közbenső termékek gyógyászatiiag aktív végtermékek előállításához, és ezeket a vegyületeket az ismert eljárásokkal alakítjuk ilyen aktív végtermékekké. Egy találmány szerinti eljárás során keletkezett IA vagy IB általános képletű vegyületben egy a-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot könnyen lehasíthatunk, és hidrogénatomra cserélhetünk ki. Egy adott esetben szubsztituált a-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, például benzü- vagy difenilmetilcsoport hasítását például acidolízissel, például egy megfelelő szerves vagy szervetlen savval, például sósavval, kénsavval, hangyasavval, vagy főként trifluorecetsawal történő kezeléssel, vagy hidrogenolízissel, például hidrogénnel, egy katalizátor, például palládium jelenlétében történő kezeléssel végezzük. A keletkezett 3-hidroxi-vegyületek nagyrészt 3-cefem alakban vannak jelen. Egy Rs a-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport hasítását adott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
