174503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-E-trimetil-L-lizin-sók előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1977. X. 13. (RI-648) 174503 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 101/24 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. VI. 28. Megjelent: 1980. VII. 31. Feltalálók: Szabadalmas: Dr. Lapis Károly orvos, egyetemi tanár, 15%, Dr. Szende Béla orvos, 10%, Richter Gedeon Vegyészeti Gyár RT., Dr. Jeney András orvos, 5%, Dr. Suba Zsuzsa orvos, 5%, Dr. Kovács László Budapest orvos, 5%, Tyihák Ernő oki. vegyészmérnök, 15%, Dr. Kisfaludy Lajos oki. vegyészmérnök, 15%, Kovács Lajos oki vegyészmérnök, 10%, Dobó György okL vegyész, 10%, Szarvady Béla old. vegyész, 10%, Budapest Eljárás új N-e-trimetil-L-lizin-sók előállítására 1 2 A találmány tárgyát új N-e-trimetil-L-lizin-sók közelebbről az N-e-trimetil-lizin egy vagy két molekula L-aszparaginsawal, fumársawal vagy L-glutaminsawal képezett sói és azok előállítási eljárása, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása képezi. Az N-e-trimetil-lizint számos speciesben az Actinomycetes-től az emlősökig, továbbá különböző növényekben mind kötött, mind szabad állapotban megtalálták. E bétáin típusú bázisos aminosavnak, 10 valamint rokon vegyületeinek, így az N-dimetil-lizinnek, metilezett arginineknek stb. pontos biológiai szerepe azonban ma sem tisztázott [Tyihák és munkatársai, Life Science, 20, 385 (1977)]. Legújabban például az emberi placentából izolálták 15 [T. Tomita és K. Nakamura: Z. Physiol. Chem. 358., 413., (1977)], ami a fejlődő szervekben betöltött fiziológiai vagy biokémiai jelentőségére utal. Az N-e-trimetil-lizin bázis alakjában lúgos kémhatású, ezért a sejteket károsítja, és minthogy 20 csak só alakjában tud a receptorhoz kötődni, in vitro hatástalan. A N-e-trimetil-lizint mind előállítása során, mind különböző összehasonlító vizsgálatokhoz különböző sói formájában állították elő. így egyike a legjobban tanulmányozott sóknak a 25 dioxalát [T. Takemoto és munkatársai: Yakugaku Zasshi 84., 1176., (1964), 24 790 (1965), 09 529 (1968) és 28 092 (1968) számú japán szabadalmi leírás, 1 442 318 számú francia szabadalmi leírás, M. Takehara és munkatársai: Nippon Kagaku Zasshi 30 1969 101], amely ugyan stabilis só, azonban gyógyászati felhasználás szempontjából nem jöhet szóba. Ugyancsak a jól tanulmányozott sók közé tartozik a mono- és dihidroklorid is [865 157 szá- 5 mú brit szabadalmi leírás, 1 442 318 számú francia szabadalmi leírás, J. Puskás és E. Tyihák: Periodica Folytechnica 13., 261. (1969), J. H. Seely és N. L. Benoiton: Cand. J. Biochem. 48., 1122. (1970), R. A. Cox és C. L. Hoppéi: Biochem. J., 136., 1083. (1973)], amelynek azonban nagy hátránya, hogy erősen higroszkópos, így nehézkesen tárolható és dozírozható. Leírták továbbá a N-e-trimetil-lizin más sóit is, igy például a hidrobromidot [1 442 318 számú francia szabadalmi leírási a citrátot [H. Ozawa és munkatársai: Yakugaku Zasshi 87., 935. (1967)], a dí-p-hidroxiazobenzol-p’-szulfonátot [R. T. Markiw: Biochem. Med. 13., 23. (1975), Y. Kakimoto és S. Akazawa: J. Bioi. Chem. 245., 5751. (1970), T. Tomita és K. Nakamura: Z. Physiol. Chem. 358., 413 (1977)], a nikotinátot (1 442 318,számú francia szabadalmi leírás), az N-acetil-L-amino-szukcinátot (1 442 318 számú francia szabadalmi leírás), mindezek a sók azonban nem elégítik ki a stabilitással és gyógyászati felhasználással szemben támasztott követelményeket. A találmány célja olyan új, gyógyászatiig alkalmazható N-e-trimetil-L-lizin-sók előállítása, amelyek stabilisak, tehát nem higroszkóposak, jól dozírozhatók és jól tárolhatók, összetételük ponto-174503
