174502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo+2,3-a[kinolizin-származékok előállítására
9 174502 10 szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, mely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálást, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterüezés). A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi kiviteli példákban ismertetjük anélkül azonban, hogy oltalmi igényünket a példákban foglaltakra korlátoznánk. 1. példa l-(2’-Metoxikarbonil-etil)-2,3,4,6,7,12- -hexahidro-lH-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorát és 1,1 -di-(2’-metoxikarbonil-etil)-2,3,4,6,7,l 2-hexahidro-l H-indolo[2,3-a]kinolizinium-perklorát keveréke 2,24 g (10,0 mmól) 2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint 100 ml diklórmetánban oldunk és az oldathoz 0,2 ml metanolt és 2,10 g (24,4 mmól) akrilsav-metilésztert adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot petroléterrel eldörzsöljük, így a fölöslegben levő akrilsav-metilésztert eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd keveréket 15 ml metanolban oldjuk, az oldatot 70%-os perklórsawal pH: 6 értékig savanyítjuk, a kivált sót szűrjük és éterrel mossuk. Az így kapott cím szerinti keverék súlya: 4,0 g. Olvadáspont: 135-160 °C. Infravörös spektrum (KBr): 3200 (indol-NH), 1735, 1718 (C02CH3), 1630 és 1550 cm-1 (C=N). 2. példa 1 -(2’-Metoxikarbonil-etil)-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin és -1,1 -di-(2,-metoxikarbonil-etil)-1,2,3,'4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 4,0 g az 1. példában előállított keveréket 100 ml metanolban 2 fi g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a párlási maradékot vizes metanolban oldjuk. Az oldatot 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal lűgosítjuk, diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott keveréket preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével tisztítjuk (KG-PF254+366 benzol-metanol 14 : 2 arányú elegye, eluálás acetonnal, Rf: 1-diszubsztituált termék > 1 -monoszubsztituált termék). A kapott 1,l-(2’-di-metoxikarbonil-etil)-l,2,3,4,- 6,7,12,12b- oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin súlya: 1.6 g-Kitermelés: 40%. Olvadáspont: 226 °C (metanolból). Infravörös spektrum (KBr): 3300 (NH), 2790, 2740 (Bohlmann sávok, 1732, 1720 (C02CH3). Tömegspektrum m/e (%): 398 (16, M), 397 (11), 383 (1), 339 (2), 325 (100), 311 (4), 237 (15), 197 (50), 185 (35), 170 (50), 169 (75). Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13): 5=9,00 (lH-s, indol-NH), 7,30 (4H-m, aromás protonok), 3,80 (3H-s, C02CH3), 3,56 (3H-s, C02CH3). A kapott l-(2’-metoxikarbonil-etil)-l,2,3,4,6,7,- 12,12b- oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin súlya: 0,8 g. Kitermelés: 25%. Hidrogénklorid olvadáspontja: 245 °C (bomlik). Infravörös spektrum (KBr): 2780 (Bohlmann sáv), 1725 cm'1 (C02CH3). Tömegspektrum m/e (%): 312 (90, M), 311 (100), 297 (3), 281 (10), 253 (2), 239 (70), 225 (10), 197 (40), 170 (22), 169 (23). 3. példa l-(2’-Etoxikarbonil-etil)-2,3,4,6,7,12- -hexahidro -1 H-indolo [ 2,3 -a jkinolizinium-perklorát 10,1 g (45 mmól) 2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizint 230 ml diklórmetánban oldunk, az oldathoz 4,5 ml etanolt és 5,1 g (50 mmól) akrüsav-etilésztert adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 70 ml etanolt adunk és az oldatot 70%-os perklórsawal pH: 6 értékre savanyítjuk. A kivált cím szerinti vegyületet szűrjük, etanollal, majd éterrel mossuk. A kapott vegyület súlya: 12,5 g. Kitermelés: 65%. Olvadáspont: 166°C. Infravörös spektrum: (KBr): 3240 (indol-NH), 1725 (C02C2H5), 1630, 1550 cm’1 (C=N). 4. példa 1 -(2’-Etoxikarbonil-etil)-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin,-hidrogénklorid 6,0 g (14 mmól) a 3. példában előállított vegyületet 90 ml etanol és 30 ml diklórmetán elegyében oldunk, majd 10 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után (körülbelül 1 óra) a katalizátort kiszűrjük, a szűrlet bői az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A párlási maradékhoz 50 ml vizet adunk, az elegyet 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal lúgosítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáttal «TárítiiiV J ’ ík, a kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
