174457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo+2,1-b[tiazol előállítására
3 174457 4 kiindulási anyagként az ismert módszerekkel előállított, nedves IHPT-sókat is felhasználhatjuk, azaz nincs szükség a sók előzetes szárítására. Tapasztalataink szerint ezek a sók bőrrel érintkezve semmiféle irritáló vagy gyulladáskeltő hatást nem fejtenek ki. A találmány tárgya tehát új eljárás Tetramisol és savaddiciós sói előállítására az IHPT-bői előállított ICPT lúgos gyűrűzárásával. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az IHPT-t vagy e vegyület savaddiciós sóját víz vagy vizes sósavoldat jelenlétében klórszulfonsawal reagáltatjuk, a kapott terméket önmagában ismert módon gyűrűzárásnak vetjük alá, majd a képződött Tetramisolt ugyancsak ismert módon a szabad bázis vagy savaddiciós sója formájában elkülönítjük. A kiindulási anyagként felhasználható IHPT-sók közül példaként a p-toluolszulfonátot és a hidrokloridot említjük meg. A klórszulfonsavat adott esetben magában a reakcióelegyben is kialakíthatjuk szulfurilkloridból és vízből (maga a klórszulfonsav vízzel igen gyorsan reakcióba lép, és kénsavat és sósavat képez). Vizes sósavoldatként például tömény vizes sósavoldatot (azaz 36 súly%-os, 12 n sósavoldatot) alkalmazhatunk. Miként a következőkből kitűnik, az ICPT-t előnyösen tömény vizes sósavoldat jelenlétében állítjuk elő. A fenti eljárással elérhető hozam az alábbi tényezőktől függően változik: 1. Amennyiben valamely IHPT-sóból indulunk ki, a hozamot a felhasznált só jellege befolyásolja. Megjegyezzük, hogy ha az IHPT-t a szabad bázis formájában adjuk a reakcióelegyhez, ez a vegyület a reakció körülményei között igen gyorsan sóvá (hidroklorid- és szulfát-sóeleggyé) alakul. Ezenkívül a hozamot 2. az IHPT (vagy IHPT-só) : víz arány, 3. a klórszulfonsav : víz arány, és 4. a sósav : víz arány is befolyásolja. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a reakcióelegyben eredetileg jelenlevő víz egy része szolvatáció révén megkötődik. A reakció hozamát befolyásoló tényezők felsorolásánál említett vízmennyiség a szabad és a szolvatáció révén megkötött víz együttes mennyiségét jelenti. Feltételezésünk szerint az IHPT az A) reakcióvázlaton bemutatott egyensúlyi folyamatokon keresztül alakul át ICPT-vé. A végterméket tehát akkor kapjuk jó hozammal, ha az egyensúlyokat a lehető legnagyobb mértékben jobbra (azaz a termék képződésének irányába) toljuk el. Az egyensúlyi viszonyokat a szabad vízmennyiség sósav-tartalma határozza meg. Jó hozam biztosítása érdekében a következő szempontokat kell figyelembe vennünk: a) Ha IHPT-hidrokloridból indulunk ki, és a reakciót vizes közegben, kis IHPT-hidroklorid-koncentráció fenntartásával végezzük (azaz a kezdeti és a végső állapotban észlelhető HCL : víz arány nem tér el lényegesen egymástól), 1 mól vízre vonatkoztatva legalább körülbelül 1 /7 mól klórszulfonsavat kell adnunk a reakcióelegyhez. Ha a vizes oldat körülbelül 1 /20 mól koncentrációban tartalmazza az IHPT-hidrokloridot, optimális eredmények biztosítása céljából 1 mól vízre vonatkoztatva körülbelül 1 /6 mól klórszulfonsavat adunk a reakcióelegyhez. b) Ha a reakciót kis IHPT-hidroklorid-koncentráció fenntartásával, tömény vizes sósavoldatban végezzük, bármilyen klórszulfonsav-koncentráció esetén az előzőeknél jobb hozamot érhetünk el. Ha a tömény sósavoldat körülbelül 1/12 mól koncentrációban tartalmazza az IHPT-hidrokloridot, optimális eredmények biztosítása céljából 1 mól vízre vonatkoztatva körülbelül 1/16 mól klórszulfonsavat kell adnunk a reakcióelegyhez. c) Ha az a) és b) pontban -tárgyalt esetekben nagyobb koncentrációban használjuk fel az IHPT-hidrokloridot, a megfelelő végső HCL : víz arány biztosítása érdekében az előzőekben említetteknél nagyobb mennyiségű klórszulfonsavat kell felhasználnunk. A szükséges klórszulfonsav-többlet legföljebb körülbelül 1 mól klórszulfonsav/1 mól IHPT-hidroklorid lehet. d) Ha az a)—c) pontokban tárgyalt esetekben az IHPT-t hidrokloridtól eltérő savaddiciós sója formájában használjuk fel, a megfelelő végső HCL : víz arány biztosítása érdekében az előzőekben említetteknél nagyobb mennyiségű klórszulfonsavra van szükség. A szükséges klórszulfonsav-többlet legföljebb körülbelül 1 mól klórszulfonsav/1 mól IHPT-só lehet. A fent ismertetett reakciót adott esetben mérsékelten megnövelt hőmérsékleten, például 30-60 °C-on, előnyösen 45-55 °C-on hajthatjuk végre. A reakció kezdetén a klórszulfonsav és a víz kölcsönhatása révén heves sósavgáz-fejlődés indul meg. Tekintettel arra, hogy a sósav a reakció szempontjából alapvetően fontos reagens, a fejlődő sósav eltávozásának megakadályozása érdekében a reakciót célszerűen zárt készülékben végezzük. A reakciót atmoszférikus nyomáson is végrehajthatjuk, előnyösen azonban atmoszférikusnál kissé nagyobb nyomáson dolgozunk (a nyomás-többletet a klórszulfonsav vagy szulfurilklorid és víz reakciójában képződő sósavgáz biztosítja). Előnyösen úgy járunk el, hogy az IHPT-t vagy savaddiciós sóját (célszerűen IHPT-hidrokloridot) tömény vizes sósavoldat jelenlétében reagáltatjuk klórszulfonsawal, ebben az esetben ugyanis kevesebb klórszulfonsavra van szükség, és kisebb összes savmennyiség is elegendő. Különösen előnyösen járunk el akkor, ha a kezdeti heves sósavgáz-fejlődés befejeződése után a reakcióelegyet 6—10 órán át (például 8 órán át) 45-55 °C-on tartjuk. A fenti eljárással kapott ICPT-t vagy savaddiciós sóját elkülönítés és tisztítás nélkül közvetlenül gyűrűzárásnak vethetjük alá. A gyűrűzárást önmagában ismert módon úgy végezzük, hogy az ICPT-molekulából — például bázikus szervetlen vegyület, így nátriumhidroxid felhasználásával - egy sósav-molekulát hasítunk le. A gyűrűzárás eredményeként Tetramisolt kapunk. Ezt a vegyületet a szabad bázis formájában is elkülöníthetjük, eljárhatunk azonban úgy is, hogy az elkülönítés előtt a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
