174445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-dietilamino-ecetsav-(p-acetamido-fenilészter) előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ^lr SZABADALMI LEÍRÁS 174445 Bejelentés napja: 1977. V. 11. (HE-736) Nemzetközi osztályozás : C 07 C 103/38 Közzététel napja: 1979. VI. 28. C 07 C 101/19 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1980. VIII. 31. Feltaláló: Cognacq Jean-Claude kutatómérnök, Garches, Franciaország Szabadalmas: Hexachimie S. R. Rueil Malmaison, Franciaország Eljárás N,N-dietilamino-ecetsav-(p-acetamido-fenilészter) előállítására 1 A találmány tárgya eljárás egy új p-acetamido-fenol-származék előállítására. A p-acetamido-fenolt a gyógyászatban elterjedten alkalmazzák fájdalomcsillapító hatóanyagként. E vegyidet hátrányos tulajdonsága szonban az, hogy vízben gyakorlatilag nem oldódik, ami megnehezíti az emberi szervezetbe való felszívódását. Alábbi előállítási módjai a legismertebbek: a) p-nitrofenolt ónnal jégecetben redukálnak (Morse, Bér. 11,232/1878/); b) p-aminofenolt jégecettel és ecetsavanhidriddel reagáltatnak (Lumière et al., Bull. soc. chim. (France) [3] 33, 785/1905/); c) p-aminofenolt keténnel reagáltatnak (453 577 sz. német szabadalmi leírás); d) p-hidroxi-acetofenon-hidrazont elbontanak (Pearson et al., J. Am. Chem. Soc. 75, 5907 /1953/). A találmány szerinti eljárással a p-acetamido-fenol egy új származékát, az (I) képletű N,N-dietilamino-ecetsav-(p-acetamido-fenilészter)-t, továbbá e vegyület gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit, célszerűen a megfelelő hidrokloridot állítjuk elő. Ezek a vegyületek vízben igen jól oldódnak és stabil vizes oldatot képeznek, és e vegyületekből a szervezetben gyors ütemben felszabadul a p-acetamido-fenol. Az (I) képletű új vegyületet a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy halogénecetsav-(p-acetamido-fenilészter)-t, előnyösen klórecetsav-(p-acetamido-fenilészter)-t a reakció során képződő hidrogénhal ogenidet megkötő reagens jelenlétében legalább 174445 2 ekvivalens mennyiségű dietilaminnal reagáltatunk, és a kapott terméket elkülönítjük. Hidrogénhalogenid-megkötő reagensként előnyösen a dietilamin fölöslegét alkalmazzuk, azonban egyéb 5 reagenseket, például trietilamint is felhasználhatunk. A reakciót 50°C-ot meg nem haladó hőmérsékleten, előnyösen 40—50 °C-on hajthatjuk végre. Kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet önmagában ismert módon, a megfelelő nem-toxikus sav- 10 val reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóivá alakíthatjuk, vagy az (I) képletű vegyület sóiból ismert módon felszabadíthatjuk a bázist. Az (I) képletű vegyület farmakológiai hatásának vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit az alábbiak - 15 ban ismertetjük. 1. kísérletsorozat: A vegyület fájdalomcsillapító hatását a következő kísérlettel vizsgáltuk: A kísérleteket SPF OFI törzsbeli, 19—20 g testsú- 20 lyú hím egereken végeztük. Minden egyes kísérletsorozatba 6-6 állatot vontunk be. Az állatoknak intravénás úton beadtuk a vizsgálandó vegyületet, és ugyanakkor az állatoknak intraperitoneális úton 0,3 ml 0,02%-os fenil-benzokinon-oldatot adtunk be. Az 25 utóbbi kezelést követő 5. perctől a 10. percig megszámláltuk az állatok fájdalomra utaló reakcióit (a hasi vonaglásokat), és az eredmények alapján kiszámítottuk a hatóanyaggal elérhető százalékos gátlást. A százalékos gátlás-értéket az 1. táblázatban kö- 30 zöljük.
