174436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-3-brómmeticefém-származékok előállítására
11 174436 12 A 7-alkoxi-3-brómmetil-cefém-származékokat előnyösen használhatjuk az ismert, klinikailag fontos cefémvázas antibiotikumok előállítására, mint intermedier vegyületeket. így például a benzhidril-7-(2- -tienil-acet amido)-7-metoxi-3 -brómmetil-3 -cefém-4- -karboxilát kalcium-karbamáttal reagál tatható, és az észtercsoport eltávolítása után megkapjuk az ismert antibiotikumot, a cefoxitint. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. A példák csupán szemléltető jellegűek, a találmány oltalmi körét nem érintik. A mágneses magrezonancia spektrumot egy Varian Associates T—60 spektrométerrel kaptuk, referencia standardként tetrametilszilánt használtunk. 1. példa A 4’-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-7-metoxi-3-brómmetil-3-cefém-4-karboxilát előállítása 0,256 g vízmentes metanol és 15 ml tetrahidrofurán -80 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez 4,17 g, tetrahidrofuránnal készült 1,85 n metil-lítiumot adunk. 5 percen át keverjük a reakcióelegyet, ami után 0,44 ml brómot adunk hozzá. Ezután 0,483 g, 4 ml tetrahidrofuránban oldott 4’-nitrobenzil-7-fenoxi-a cetamido-3-metilén-cefám-4-karboxilátot adunk a reakcióelegyhez. 0 °C hőmérsékletre hagyjuk melegedni az elegyet, 15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 3 ml trimetil-foszfitot adunk hozzá. Csökkentett nyomáson desztilláljuk a reakcióelegyet, a desztillációs maradékot metilénkloridban oldjuk. Telített nátriumklorid oldattal háromszor, egyszer híg nátrium-tioszulfát oldattal, kétszer nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd ezt követően egyszer telített nátriumklorid oldattal mossuk az oldatot. Ezután vízmentesítjük az oldatot, és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként egy szennyezett terméket kapunk, amit preparatív vékonyrétegkromatográfiával, futtató elegyként benzol és etilacetát növekvő mennyiségű benzolt tartalmazó elegyét használva tisztítjuk. Ily módon 140 mg 4’-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-7-metoxi-3-brómmetil-3-cefém-4-karboxilátot kapunk. A termék mágneses magrezonancia spektruma: (CDC13): 6: 3,53 (egyszeres, 5, C2-H és C6-OCH3), 4,42 (széles egyszeres, 2, C3-CHBr), 4,62 (egyszeres, 2, oldallánc CH2), 5,14 (egyszeres, 1, C6-H), 5,42 (egyszeres, 2, észter-CH2), 6,8-8,4 (aromás hidrogén). A példa szerinti eljárással előállított termék szerkezetét a 4’-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido- 3-brómmetil-3-cefém-4-karboxilát 7-mefoxilezésével, tetrahidrofuránnal készült —80 °C hőmérsékletű reakcióelegyben lítium-metoxiddal és terc-butil-hipoklorittal készült 4’-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-7-metoxi-3-brómme til-3-cefém-4-karboxilát autentikus mintájával való összehasonlító vizsgálatával állapítottuk meg. 2. példa A benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-3-brómmetil-3-cefém-4-karboxilát előállítása Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-metilén-cefám-4-karboxilátot tetrahidrofuránnal készült reakcióelegyben, 8 ekvivalens mennyiségű bróm jelenlétében 8 ekvivalens mennyiségű lítium-metoxiddal reagáltatjuk, amikor megkapjuk a benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi- 3-brómmetil-3-cefém-4-karboxilátot. Az előállított termék mágneses magrezonancia spektruma: (CDC13), 8: 3,41 (széles egyszeres, 2, C2-H), 3,46 (egyszeres, 3, C7-OCH3), 3,83 (egyszeres 2, oldallánc—CH2), 4,20, 4,34 (ABq, 2, C3-CH2Br), 5,06 (egyszeres, 1, C6-H), 6,8-7,6 (többszörös, 14, aromás hidrogén és benzhidril-CH). A találmány szerinti eljárással a következő átalakításokat végeztük el: (a kitermelési értékek 25—32% között mozogtak, a végtermékek fizikai állandói megegyeztek a 3 635 678, 3 658 799 és 3 705 897 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, illetve az 1 407 348 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett azonos termékekével) a terc-butil-7-fenil-acetamido-3-metilén-cefám-4- -karboxilát átalakítása terc-butil-7-fenil-acetamido-7-etoxi-3-brómmetil-3-cefém-4-karboxiláttá, lítium-etoxiddal és terc-butil-hipobromittal, a benzil-7-(4-nitrobenziloxi-karbonilamino)-3- -metilén-cefém-4-karboxilát átalakítása benzil-7- -(4-nitrobenziloxi-karbonilamino)-7-metoxi-3-brómmetil-3-cefám-4-karboxiláttá, lítium-metoxiddal és terc-butil-hipobromittal, a 4’-nitrobenzil-7-acetamido-3-metilén-cefám-4- -karboxilát-l-oxid átalakítása 4’-nitrobenzil-7-acetamido-7-n-propoxi-3-brómmetil-3-cefém-4- -karboxilát-l-oxiddá, brómmal és nátrium-n-propoxiddal, a 2’,2’,2’-triklóretil-7-(2-fenil-2-benziloxi-acetamido)-3-metilén-cefém-4-karboxilát átalakítása 2’,2’,2’-triklóretil-7-(2-fenil-2- -benziloxi-acetanúdo)-7-metoxi-3-brómmetil-3- -cefém-4-karboxiláttá, brómmal és nátrium-acetoxiddal, a benzhidril-7-formamido-3-metilén-cefám-4- -karboxilát átalakítása benzhidril-7-formamido-7-metoxi-3-brómmetil-3-cefém-4-kaíboxiláttá, ,1,5-diazabiciklo[5,4,0]-undec-5-én-hidrobromid-perbromiddal és lítium-metoxiddal, a 2’-jódetil-7-(2-formiloxi-2-fenil-acetamido)-3- -metilén-cefám-4-karboxilát átalakítása 2’-jódetil-7-(2-formiloxi-2-fenil-acetamido)-7- -benziloxi-3-brómmetil-3-cefém-4-karboxiláttá, terc-butil-hipobromittal és lítium-benziloxiddal, a 4’-metoxi-benzil-7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karboxilát átalakítása 4’-metoxi-benzil-7-fenoxi-acetamido-7-metoxi-3-brómmetil-3- -cefém-4-karboxiláttá, lítium-metoxiddal és brómmal, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
