174436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-3-brómmeticefém-származékok előállítására
7 174436 8 lia a bázist nem adjuk az exometilén-cefám-származék kiindulási anyaghoz a halogénezőszer előtt. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti eljárás során használt bázisok a halogénezőszer távollétében reagálnak az exometilén-cefám-származékkal, a reakcióhőmérséklettől függő mértékben, amikor dezacetoxi-metil-cefalosporinok keletkeznek. Ilyen reakciók ismertek a szerves kémiai irodalomban [Chauvette, R.R. és Pennington, P.A., Journal of Organic Chemistry, 38, 2994 (1973)]. Amikor a bázist és az exometilén-cefám-származékot elegyítjük, előnyösen úgy járunk el, hogy vagy az elegyhez előzőleg hozzáadjuk a brómozószert, vagy közvetlenül az elegyítés után adagoljuk. A 3-exometilén-cefám-származékokat általában úgy alakítjuk át 3-halogénmetil-cefém-származékokká, hogy a 3-exometilén-cefám-származékot tartalmazó oldathoz keverés közben hozzáadjuk az 1—7 szénatomos primer alkohol alkálifémsójának és a pozitív brómozószernek egy nem reakcióképes szerves oldószerrel készült elegyét. A találmány szerinti eljárás során végzett halogénező reakciót nagyszámú nem reakcióképes szerves oldószerrel végezhetjük. „Nem reakcióképes szerves oldószer” alatt olyan szerves oldószert értünk, amely a reakció körülményei között nem lép semmiféle reakcióba a reagensekkel vagy a termékekkel. Előnyösen vízmentes aprotikus szerves oldószert használunk. Az általánosan hozzáférhető vízmentes oldószerek nyomnyi mennyiségű vize nem okoz zavart, de általában előnyös, ha a találmány szerinti reakciót vízmentes reakcióelegyben végezzük. Oldószerként előnyösen például aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, klórbenzolt, toluolt, etilbenzolt vagy xilolt, halogénezett alifás szénhidrogéneket, mint például kloroformot, metilénkloridot, széntetrakloridot, 1,2-diklóretánt (etilénkloridot), 1,2-triklóretánt vagy l,l-dibróm-2- -klóretánt, alifás nitrileket, mint például acetonitrilt vagy propionitrilt, észtereket, mint például etilacetátot vagy butilacetátot, étereket, mint például 1,4-dioxánt, tetrahidrofuránt, dietilétert, dimetoxietánt, amidokat, mint például N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszfor-triamidot használunk. Oldószerekként vagy oldószerelegyként előnyösen olyanokat használunk, amelyek fagyáspontja —10 °C alatt van. A találmány szerinti eljárás során legelőnyösebben a metilénkloridot, kloroformot, 1,2-diklóretánt és a tetrahidrofuránt használhatjuk. Tetrahidrofurán a leginkább előnyös oldószer. A találmány szerinti eljárás során a konverziós reakcióhoz használt bázis előnyösen egy primer, 1-7 szénatomos alkohol alkálifémsója. A „primer, 1-7 szénatomos alkohol alkálifémsója” alatt olyan vegyületeket értünk, mint például a primer 1-7 szénatomos alkoholok, mint például a metanol, etanol, n-propanol, benzilalkohol vagy az n-hexanol nátrium-, kálium- és lítiumsója. Ilyen alkoxibázisok, amelyeket a jelen szabadalmi leírás reakciói során használhatunk, például a lítium-metoxid, nátrium-metoxid, kálium-etoxid, nátrium-benziloxid, lítium-etoxid, nátrium-n-propoxid és a primer, 1—7 szénatomos alkoholok hasonló nátrium-, lítium- és káliumsói. A találmány szerinti eljárás során előnyösen a metanol, vagy az etanol alkálifémsóit használjuk bázisként. Legelőnyösebben használhatjuk a lítiumsókat, ezek közül is a lítium-metoxidot. A találmány szerinti eljárás során kivitelezendő 7-alkoxilezést és 3’-brómozást úgy végezzük, hogy egy II általános képletű exometilén-cefám-származékot 4-8 ekvivalens mennyiségű pozitív brómozószer jelenlétében 4—8 ekvivalens mennyiségű primer, 1-7 szénatomos alkohol alkálifémsójával reagál tatunk. A találmány szerint kivitelezett, fenti reakció terméke egy I általános képletű 7-alkoxi-3- -brómmetil-cefém-származék. Ezen reakció akkor megy végbe a legjobb kitermeléssel, ha ekvivalens mennyiségű cefám-származékot 8 ekvivalens mennyiségű alkoxidbázissal és brómozószerrel reagáltatjuk, egy halogén-gátlószer jelenlétében, amelynek a természetét az alábbiakban ismertetjük. A találmány szerinti eljárás értelmében a reakciókat -80 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót előnyösen -80 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten végezzük, de abban az esetben, ha a cefám-származék oldallánca szintén brómozódhat, a reakciót előnyösen —40 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. Ilyen halogén-reaktív 7-helyzetű oldallánc például a 2-tienil-acetamido-, 3-tienil-acetamido-, 2-furil-acetamido- és más hasonló csoportok. Azon felül, hogy a találmány szerinti reakciót, ha a kiindulási vegyület ilyen halogén-reaktív szubsztituenseket tartalmaz, alacsony hőmérsékleten végezzük, előnyösen hozzáadunk a reakcióelegyhez egy halogén-gátlószert, mielőtt az 0 °C fölötti hőmérsékletre melegedne. A halogén-gátlószert azért adjuk a hideg reakcióelegyhez, hogy gátoljuk a fölös mennyiségben jelenlevő brómozószert, ezzel megakadályozzuk, vagy lényegesen csökkentsük a nem kívánatos mellékreakdókat a fölös mennyiségű brómozószer és a kiindulási anyagokban vagy a 7-alkoxi-3-brómmetil-cefém-származék végtermékek halogén-reaktív oldalláncai között. A „halogén-gátlószer” kifejezést olyan reagensek jellemzésére használtuk az előzőekben, amelyek nem reagálnak a cefám kiindulási anyagokkal, sem a találmány szerinti eljárás során kapott cefém termékekkel, de reagálnak a brómozószerrel, amikor azok átalakulnak, vagy pontosabban, fölöslegben jelenlevő molekuláik nem fognak reagálni a reakció során keletkezett 3-brómmetil-cefém-származékokkal. Halogén-gátlószerként a találmány szerinti eljárás során halogén-redukálószereket használunk, de adhatunk a reakcióelegyhez olyan más gátlószereket is, amelyekkel a fölös mennyiségű halogénezőszer reagál (ezzel gátoljuk a 3-brómmetil-cefém-termékekkel való további reakcióját). Halogén-gátlószerként előnyösen használhatunk di-(l —6 szénatomos alkil)4zulfidokat, tri-(l —6 szénatomos alkilj-foszfitokat, olefineket, acetiléneket és más szerves halogén-reaktív szereket. Hasonlóképpen előnyösen használhatjuk az ismert redukáló szervetlen sók, mint például valamely alkálifém-biszulfit, -meta-biszulfit, -tioszulfát vagy -ditionit vizes oldatait is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
