174436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-3-brómmeticefém-származékok előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 174436 Bejelentés napja: 1977. III. 21. (El—733) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1976. III. 22. (669 366 sz.) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/24, 501/32, 501/34 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. VI. 28. Megjelent: 1980. VII. 31. Eeltaláló: Szabadalmas: Koppel Gary Allen vegyész, Indianapolis, Indiana, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Amerikai Egyesült Államok Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-alkoxi-3-brómmetilcefém-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya továbbfejlesztett eljárás 7-alkoxi-3-brómmetil-3 -cefémszármazékok előállítására. A 7-alkoxi-3-brómmetil-3-cefémek előállítására a találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy 5 3-metilén-cefámot egy pozitív brómozószer jelenlétében -80 °C és 0 5C közötti hőmérsékleten egy rövidszénláncú primer alkohol alkálifémsójával reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással előállított 3-brómmetil-cefémeket előnyösen használhatjuk io ismert cefalosporin antibiotikumok előállítására. A 3-halogénmetil-cefémszármazékok ismert vegyületek, és előnyös intermedierként használhatók a halogénatom nukleofil helyettesítésével sok 15 rokon cefalosporin antibiotikum előállításakor. A 3-halogénmetil-cefémszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő dezacetoxi-cefalosporin-származékot allil-halogénezésnek vetjük alá (lásd: a 3 637 678 számú és a 3 705 897 számú Egyesült 20 Államok-beli szabadalmi leírást), vagy a megfelelő dezacetil-ce falosporin-származékot halogénezzük (lásd: 3 658 799 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Legújabban a 3-halogénmetil-cefám-származékok előállítására úgy járnak el, 25 hogy a 3-acetoximetil- és a 3 karbamoiloximetil-cefém-származékokat haloidsawal hasítják. Az 1 407 348 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint a 3-halogénmetil-cefém-származékok előállítására úgy járunk el, hogy egy 3-metilén- 30-cefém-származékot szabad halogénnel reagáltatunk, majd az intermedierként kapott 3-halogénmetil-cefámot egy bázissal reagáltatjuk. Koppel és Köhler [J. Am. Chem. Soc., 95 , 2403—2404, (1973)] szerint a 3-acetoximetil-cefém-származékokat lítium-metoxiddal és terc-butil-hipoklorittal 7-metoxilezzük. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 7 - a 1 koxi-3 -bró mme til-cefém-származékok előáll ítására. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy egy II általános képletű 3-metilén-cefém-származékot egy nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben, —80 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 4-8 ekvivalens mennyiségű pozitív brómozószer, előnyösen bróm, l,5-diazabiciklo[5,4,0]-undec-5-én-hídrogénbromid-perbromid, jód-monobromid vagy terc-butil-hipobromit jelenlétében 4-8 ekvivalens mennyiségű Rj OH általános képletű 1-7 szénatomos primer alkohol alkálifémsójával reagáltatunk, ahol a fenti általános képletekben q I vagy 0, R egy karbonsav védőcsoport, Rí 1—6 szénatomos primer alkil- vagy benzilcsoport, R2 és R4 III általános képletű amidocsoportok, ahol R3 174436
