174416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izotiazolopiridin-származékok előállítására
5 174416 6 A találmány szerint bármilyen módon beadható gyógyszerkészítményt előállíthatunk, jóllehet az orális beadás az előnyös. A gyógyszerkészítmény lehet tabletta, kapszula, por, granulátum, avagy folyékony gyógyszerkészítmény, így orálisan beadható oldat vagy szuszpenzió vagy párénterálisan beadható steril oldat vagy szuszpenzió. Az orális beadásra szolgáló tabletta vagy kapszula egységnyi dózisú lehet, és önmagukban ismert vivőanyagokat, például kötőanyagokat, így szirupot, akácgumit, zselatint, szorbitot, i tragantot vagy polivinil-pirrolidont, töltőanyagokat, így laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalciumfoszfátot, szorbitot vagy glicint, tablettázási kenőanyagokat, így magnéziumsztearátot, talkumot, polietilénglikolt vagy szilíciumdioxidot, szétesést elősegítő segédanyagokat, így burgonyakeményítőt vagy gyógyászatilag alkalmas nedvesítőszereket, így nátrium-lauril-szulfátot tartalmazhat. A tabletták bevonattal is elláthatók, a gyógyszerkészítésnél önmagában ismert módon. Az orálisan beadható cseppfolyós gyógyszerkészítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixirek lehetnek, vagy pedig száraz termékként hozhatók forgalomba, amelyből felhasználás előtt, víz vagy más oldószer hozzáadásával állítjuk elő a folyadékot. Ezek a cseppfolyós gyógyszerkészítmények önmagukban ismert adalékanyagokat, például szuszpendálószereket, így szorbitot, metil-cellulózt, glükóz-szirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumíniumsztearát-gélt vagy étkezési zsírokat, emulgeálószereket, így lecitint, szorbitán-monoleátot vagy akácgumit, nem-vizes oldószereket (az étkezési olajokat is beleértve), így mandulaolajat, propilénglikolt vagy etilalkoholt, tartósítószereket, így p-hidroxi-benzoesav-metil- vagy propilésztert vagy szorbinsavat, továbbá, kívánt esetben, önmagukban ismert ízesítő vagy színező anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmény, kívánt esetben, élelmiszerbe, például kekszbe is bevihető. Parenterális beadáshoz dózisegységet tartalmazó folyékony gyógyszerkészítményt alkalmazunk, amelyet a hatóanyagból és egy steril oldószerből, célszerűen vízből, állítunk elő. Az oldószerből és az alkalmazott koncentrációtól függően a hatóanyagot szuszpeodáljuk vagy feloldjuk az oldószerben. Befecskendezhető oldatok készítéséhez a hatóanyagot vízben oldjuk, és az oldatot szűréssel sterilizáljuk, majd ampullába töltjük és azt leforrasztjuk. Előnyösen adalékanyagokat, például helyi érzéstelenítőt, tartósítószert és pufferanyagot is feloldhatunk az oldószerben. A stabilitás növelésére az ampullába töltött folyadékot megfagyaszthatjuk, és a vizet vákuumban eltávolíthatjuk. A száraz, liofilizált port tartalmazó ampullát ezután leforrasztjuk, és egy másik, vizet tartalmazó ampullát mellékelünk hozzá. Felhasználás előtt a két ampulla tartalmának egyesítésével a befecskendezhető gyógyszerkészítmény előállítható. Parenterális szuszpenziókat lényegében azonos módon állíthatunk elő, azzal az eltéréssel, hogy a wgyületet oldás helyett szuszpendáljuk az oldószerben, és a sterilizálás nem lúg tható végre szűréssel. A hatóanyagot olyan módon sterilizálhatjuk, hogy etilénoxid behatásának tesszük ki, majd pedig a steril oldószerben szuszpendáljuk. A hatóanyag egyenletes eloszlásának biztosítására felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is adhatunk a gyógyszerkészítményhez. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0,1— 99súly%, célszerűen 10—60súly% aktív anyagot tartalmazhatnak, a beadás módjától függően. Dózisegységet tartalmazó gyógyszerkészítmények esetén a gyógyszerkészítmény egysége célszerűen 1-500 mg aktív anyagot tartalmaz. A felnőtt személyek kezeléséhez alkalmazott dózis természetesen függ az alkalmazott hatóanyag jellemzőitől, továbbá a beteg állapotától és vérének mennyiségétől. A napi dózis általában 0,01-30 mg/kg, a beadás módjától és gyakoriságától függően. Az előnyös dózis 10-500 mg, amelyet perorálisan, naponta 1—3 alkalommal adunk be a felnőtt személynek. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények felhasználhatók embereknél és állatoknál a vérrögképződés kiküszöbölésére, például a sebészetben az operáció utáni trombózis megakadályozására, geriátriai betegeknél az átmeneti agyi vérhiány leküzdésére, valamint infarktusok és agyvérzések utáni hosszútávú profilaxisra. Az (I) általános képletű vegyületek teljes vér vérbankokban történő tárolásánál is alkalmazhatók, valamint amikor teljes vért szervátültetés előtt szerveken, például szíven, vesén stb. keresztül cirkuláltatunk. így a vérlemezkék aggregációjának in vitro történő megakadályozására, az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját az egész vérhez vagy a vérlemezke-koncentrátumhoz adjuk, célszerűen 0,01-50 mikrogramm/milliliter mennyiségben. A találmány körébe tartozik az a készítmény is, amely teljes vért és valamely (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját tartalmazza. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük: 1. példa 2-[ 2-(Pirrolidin-1 -il)-etil ]-izotiazolo[5,4-b]piridin-3-on a) l,2-Ditiolo[5,4-b]piridin-3-tion 17,65 gramm (0,11 mól) 2-merkapto-nikotinsavat, 15 gramm (0,06 mól) foszforpentaszulfidot és 150 ml piridint elegyítünk, és a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, és a terméket szűrjük. Etanolból átkristályosítva 7,89 g (37%) l,2-ditiolo[5,4-b]piridin-3-tiont kapunk, vörös, tűkristályos anyag alakjában, op. 185-186 °C. b) l,2-Ditiolo[5,4-b]piridin-3-on 17,0 g (0,053 mól) higany(II)acetát 200 ml jégecettel készített szuszpenziójához keverés közben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
