174396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-Ó-hidroxi-kortikoszteroidok előállítására
3 174396 4 A (IX) általános képletű vegyületeket kiindulási anyagokként használhatjuk fel az értékes gyógyászati hatással rendelkező (X) általános képletű kortikoszteroidok előállításában. Ez utóbbi képletben R3, Re, Rn, R16, a hullámos vonal és a szaggatott vonal jelentése a fenti, és A jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy valamely —OR21 általános képletű csoport, amelyben R21 hidrogénatomot, 2-6 szénatomos alkilkarbonil-csoportot vagy 7—12 szénatomos, adott esetben az aromás gyűrűn szubsztituenseket, így 1-4 szénatomos alkil-csoportot vagy halogénatomot hordozó aralkilkarbonil-csoportot jelent. A (IX) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket - ahol R3, R6, Rí t, Ri6, Rj 7 és Z, valamint a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti - egy tiofil reagenssel kezeljük. A kiindulási anyagként felhasznált (VII) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: valamely (IV) általános képletű szteroidot - ahol R3, R6, R! !, R, 6, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti - egy R17— S—M általános képletű szubsztituált szulfenilezőszerrel - ahol M klóratomot, brómatomot, fenilszulfonil-, ftálimido- vagy imidazolil-csoportot jelent és R, 7 jelentése fenil-csoport, reagáltatunk, és a kapott (VI) általános képletű allénszulfoxid-vegyületeket - ahol R3, R«, R11( R16, R, 7, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése a fenti - valamely Z csoportot tartalmazó alkoxiddal - ahol Z jelentése a fenti - reagáltatjuk a Michael-addíció körülményei között. A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk ki a megfelelő (III) általános képletű androszténdion-típusú vegyületekből - ahol R3, R«, Rn, R16, a hullámos vonal és a szaggatott vonal jelentése a fenti. A felsorolt reakciókat összefoglalóan az (A) és (B) reakcióvázlaton szemléltetjük. A következőkben az (A) és (B) reakció vázlaton bemufatott egyes eljárási lépéseket részletesen ismertetjük. A szintézis első lépésében kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű androszténdion-típusú vegyületekben Rj i előnyösen egy vagy két hidrogénatomot, oxigénatomot vagy (H./30H) csoportot jelenthet. A (III) általános képletű 17-oxo-szteroidokat önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő (IV) általános képletű propargilalkohol-típusú vegyületekké, például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületek A gyűrűjéhez kapcsolódó R3 szubsztituenst ketálképzéssel, enoléter-képzéssel vagy enamin-képzéssel védjük, majd a védett vegyületet valamely acetilid-sóval, például litium-acetíliddel reagáltatjuk. A reakció lezajlása után az A gyűrűhöz kapcsolódó védőcsoportot hidrolitikusan lehásíthatjuk. Az enoléterképzéshez felhasználható reagenseket és az így kialakított védőcsoportokat többek között a Bér. 723, 595 (1939) szakcikk ismerteti. Eljárhatunk úgy is, hogy a (III) általános képletű 17-oxo-szteroidokat szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz kálium-terc-butoxidot és acetilént adunk. Ezt a reakciót a Chem. Abstr. 55, 27440 (1961) referátum ismerteti. A szintézis következő lépésében a (IV) általános képletű propargilalkohol-típusú vegyületeket egy R, 7 -S-M általános képletű szulfenilező reagensekkel reagáltatjuk. E vegyületekben M előnyösen klóratomot vagy brómatomot, célszerűen klóratomot jelenthet. Az R17-S-M általános képletű szulfenilező reagenseket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő tiol szerves oldószerrel, így széntetrakloriddal készített oldatához szulfurilkloridot adunk [lásd Chem. Rév. 39, 269 (1946) és a 2 929 820 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás], A szulfenilezési reakciót apoláros aprotikus oldószerben, például toluolban, kloroformban, éterben vagy metüénkloridban, legalább a kiindulási anyaggal ekvimoláris mennyiségű tercier amin-bázis, például trietilamin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A bázis fölöslege oldószerként is alkalmazható. A reakciót általában körülbelül — 80 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül -70 °C-on hajtjuk végre. A reakciót célszerűen vízmentes közömbös gáz-atmoszférában, így nitrogén-, argon- vagy széndioxid-atmoszférában végezzük. Az ekvimoláris mennyiséghez viszonyítva kis fölöslegben vett R17 — S-M általános képletű szulfenilező reagenst cseppenként adagoljuk : reakcióelegybe. Az R17—S—M általános képletí szulfenilező reagenst az ekvimolárisnál lényegesen nagyobb mennyiségben is felhasználhatjuk, ebben az esetben azonban mellékreakciók fellépésével kell számolnunk. A szulfenilező reagens beadagolása után a hűtőfurdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet körülbelül -30 °C és +25 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen körülbelül —20 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezután a szulfenilező reagens fölöslegét megfelelő bontó reagenssel, például vízzel, ciklohexénnel vagy alkoholokkal, így metanollal vagy etanollal elbontjuk, és a reakcióelegyet híg vizes savoldattal, például 1 n vizes sósav-, kénsav-, foszforsav- vagy ecetsav-oldattal mossuk. A vizes savoldat koncentrációja nem döntő jelentőségű tényező. A sav fölödegét közismert semlegesítőszerekkel, például nátrium-hidrogénkarbonáttal megkötjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott terméket ismert módon kristályosítjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakciólépésben. Feltételezésünk szerint a (IV) általános képletű propargjlalkohol-vegyületek és az R17— S-M általános képletű szulfenilező reagensek reakciója (V) általános képletű közbenső termékek képződésén keresztül zajlik le. Az (V) általános képletű vegyületek a reakcióelegyből nem különithetők el, mert spontán átrendeződés révén azonnal (VI) általános képletű allénszulfoxid-vegyületekké alakulnak. Az eljárás következő lépésében a (VI) általános képletű vegyületeket Michael-addícióval (VII) általános képletű szulfoxi d-származékokká alakítjuk. Reagensként alkoxidókat használhatunk fel. 01 dó5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
