174387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-3-acilamino-4-merkapto-azetidin-származékok előállítására
3 174387 4 metilétert, tetrahidrofuránt, tetrahidropiránt, dioxánt, anizolt, alkoholokat, például metanolt, etanolt, etilénglikolt, benzilalkoholt, karbonsavakat, például ecetsavat, propionsavat, amidokat, például dimetilformamidot, dimetilacetamidot, hexametilfoszforotriamidot, nitrileket, például acetonitrilt, benzonitrilt, szulfoxidokat, például dimetilszulfoxidot, vizet és keverékeiket használhatjuk. Előnyös poláris oldószerek, például éterek, ketonok, amidok, víz stb. használata. A reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük, és a reakció ideje 10perc és lóra között van. Viszonylag erős sav használata esetén mellékreakciók léphetnek fel, például az azetidin-2-on-gyűrű bomlása, és így a kitermelés csökken. Ennek elkerülésére a reakciókörülmények, így a koncentráció, hőmérséklet, reakcióidő a szakember számára kézenfekvő módon változtathatók. A reakciókeverékből a kapott termék elkülönítése és szükség esetén tisztítása ismert módon történhet, például extrakcióval, szűréssel, kristályosítással, kromatografálással stb. A termék oldata meglehetősen bomlékony, elsősorban alkálikus körülmények között és oxidáció hatására, ezért ezt a feldolgozás során figyelembe kell venni és kellő gondosság szükséges. A kiindulási anyagként használt II általános képle tű vegyületek például a megfelelő penicillin-1 - -oxid-észterekből me til fősz fit tál reagáltatva vagy a 171 678 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban (alapszáma Sí-1510) ismertetett módon állíthatók elő. Az I általános képletű azetidin-származékok értékes közbülső termékek cefalosporin-származékok, például 3-metoxi-7-(a-fenilglicinamido)-3-cefem-4-karbonsav, 3-klór-7-(a-fenilglicinainido)-3-cefem-4-karbonsav, 3-bróm-7-( 2-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállításához. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 200 mg 3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-3-én 8 ml metilénklorid és 8 ml aceton elegyével készült oldatához 1,0 ml 30%-os perklórsav vizes oldatát adjuk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 40 percig keveijük, majd fölös mennyiségű vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A fehér kristályos maradékként kapott 4ß-merkapto- 3 ß-f e n oxiacetamido-2-oxo-azetidin olvadáspontja 137-138°. [“Id3 = +38,0 ± 3,0° (c = 0,261, kloroform és etanol 4 : 1 arányú elegyében). IR: *,Nujoi( 3290, 3200, 2562, 1757, 1658, 1549 cm-1. NMR: 5 (d6—DMSO) 3,17 brs 1H, 4,58 s 2H, 5,00 brs 1H, 5,32 dd (9, 5 Hz) 1H, 6,80—7,43 m 6H. 2. példa A IV általános képletű <*-[3-^! )-szubsztituált-7- -oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo [3,2,0]hept-2-én-6-ilj-a-(Ríj-szubsztituált-CR^-ecetsavészter oldatához savat adunk, és a reakciókeveréket előírt hőmérsékleten, előírt időtartamig keveijük, majd vízzel hígítjuk, és etilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot vízzel mosva, nátriumszulfáton szárítva és bepárolva a kívánt III általános képletű a-[4-merkapto-3-szubsztituált amino-fR1 CONH-)-2- -oxoazetidin- l-il]-a-(R3 )-szubsztituált ecetsav-ÍR, )-észtert kapjuk. A III általános képletű termékek előállítására szolgáló reakciókörülményeket az I. táblázat és a termékek fizikai állandóit a II. táblázat tartalmazza. Az I. táblázatban a nyers kitermelés a kapott termékek súlyát jelenti. Vékonyrétegkromatografálással és magmágneses spektrum elemzéssel meghatározva, a termékek csaknem teljesen tisztáknak bizonyulnak. Egyeseket közülük tisztítva, kristályos termékeket kapunk. A 3. és 6. reakciókban a kívánt vegyületeket csekély kitermeléssel kapjuk, és a terméken kívül nagy mennyiségű kiindulási anyagot és melléktermékeket találunk. 3. példa 200 mg p-nitrobenzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo [3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-izopropenil-acetát 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 200 mg oxálsavat és 0,5 ml vizet, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveijük. A reakciótermék kromatogramja p-nitrobe n z il -a-[4-merkapto-3-fenoxiace tárni do-2-oxo-azetidin-l-il]-a-izopropenil-acetát és a kiindulási anyag jelenlétét mutatja. 4. példa A 2. példa szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: ( 1 ) 4-merkapto-3-tienilacetami do-2-oxo-1 - -acetilazetidin 6-acetil-3- -tienilmetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo-[3.2.0] hept- 2-énből, (2) 4-merkapto-3-benzamido-2-oxo-1 -trifluor-acetil-azetidin 6-trifluoracetil-3- -fenil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo-[3.2.0] hept-2-énből, (3) 4-merkapto-3-acetamido- 2-oxo-1- -metilazetidin 3,6-dimetil-7-oxo-4- -tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-énből, (4) 4-merkapto-3-(a-fenU-a-klóracetamido)-2-oxo-l -karbetoxi-karbonil-azetidin 6-karbetoxikarbonil-3-fenil-klórmetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-énből, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
