174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
13 174378 14 hoz 40 ml tetrahidrofuránt adunk és a képződött csapadékot leszűrjük. A S-metil^ß-O’^’^’-triklöretilidénimino)-3-cefem- 4-karbonsav-metilészter tetrahidrofurános oldatát a következő lépéshez tisztítás nélkül használjuk fel. Azonban, ha a tiszta terméket el akarjuk különíteni, akkor a fentiekben leírt tetrahidrofurános oldatot 10 súly/térfogat %-os dikáliumhidrogénfoszfát-oldatba öntjük és etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert ezután csökkentett nyomáson 20 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk, így 530 mg 3-metil-70-(r,2’,2’-triklóretilidénimino)-3- -cefem- 4-karbonsav-metilésztert állítunk elő olaj formájában. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) 6 ppm: 2,17 (3H, szingulett), 3,27 és 3,50 (2H, AB kvartett), J = 19 Hz), 3,83 (3H, szingulett), 5,10 (1H, dublett, J = 5 Hz), 5,55 (1H, dublett, J = 5 Hz), 6,42 (1H, szingulett). (B) 70-(2\-Klór-l ’-metoxietüidénirnino)-7a-metoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-metilészter készítése 60 mg lítiumból és 5 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldatot -70 °C hőmérsékleten az (A) lépésben előállított 3-metil-7/3-(r,2’,2’-triklóretilidénimino)-3-cefem-4-karbonsav-metil észter tetrahidrofuránnal készített oldatához adunk. A reakcióelegyet —70 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a fölöslegben levő lítiummetoxid elbontására az elegyet 0,5 ml ecetsavval kezeljük. Az oldatot ezután vízbe öntjük és etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, így 480 mg 7(H2Mdór-r-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-metil- 3-cefem-4-karbonsav-metilésztert állítunk elő. Olvadáspont: 138-139 °C. (C) 7/3-Klóracetamido-7a-metoxi-3-metil-3- -cefem-4-karbonsav-metilészter 50 mg fenti módon előállított 7(3-(2’-klór-l ’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-metil- 3-cefem-4-karbonsav-metilésztert 4 ml száraz kloroformban, amely 0,05 ml kinolint és 0,2 ml trimetilklórszilánt tartalmaz, oldunk. Az oldaton nitrogéngázt buborékoltatunk át 3 órán keresztül, majd az oldatot vízbe öntjük és kloroformmal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 45 mg 7/3-klóracetamido -7 a-metoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-metilésztert állítunk elő. Olvadáspont: 123-125 °C. Infravörös spektrum (Nujolban): »'maxcm"1: 3380, 1790, 1730, 1680. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) ő ppm: 2,25 (3H, szingulett), 5 3,20 (2H, szingulett), 3,53 (3H, szingulett), 3,73 (3H, szingulett), 4,07 (2H, szingulett), 4,98 (1H, szingulett), 10 7,43 (1H, szingulett). 2. példa 15 7ß-K10racetamido-7a-metoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-metilészter 50 mg az 1. példában leírt módon előállított 20 70-(2’-klór-l’-metoxietilidénimino)-7a-metoxi-3-metil- 3-cefem-4-karbonsav-metilésztert 0,1 ml kinolint és 0,25 ml bórtrifluorid-éterátot tartalmazó 2 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe 25 öntjük és etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 18 mg 70-klóracetamido-7a-metoxi-3-metil-3- 30 -cefem- 4-karbonsav-metilésztert állítunk elő. (Azonosítási adatokat lásd az 1 C) példa végén.) 35 3. példa (A) 3-Acetoximetil-7/?-(r,2’,2’-triklóretilidénimino)-3-cefem-4-karbonsav-p-brómfenacilészter 40 290 mg 3-acetoximetil-7/?-diklóracetamido-3-cefem-4- karbonsav-p-brómfenacilészterből készített 3-acetoximetil-7/3-(l’,2’,2’-triklóretilidénimino)-3-cefem- 4-karbonsav-p-brómfenacilészter tetrahidrofu- 45 ránnal készített oldatát az 1. példában leírt módon 180 mg foszforpentakloriddal és 0,12 ml kinolinnal reagáltatjuk. (B) 3-Acetoximetil-7ß-(2’-kl0r-l ’-metoxi- 50 etilidénimino)-7«-metoxi-3-cefem-4--karbonsav-p-brómfenacilészter 21 mg lítiumból és 2 ml metanolból készített lítiummetoxid metanolos oldatát a fentiekben az 55 (A)-ban leírt módon előállított 3-acetoximetil-70- -(1 ’,2’,2’-triklóretilidénimino)- 3-cefem-4-karbonsav-p-brómfenacilészter • tetrahidrofurános oldatához adjuk, melyet —70 °C hőmérsékleten tartunk. A reakcióelegyet -70 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 0,15 ml ecetsavval kezeljük. Az oldatot vízbe öntjük és etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 240 mg 3-aceto xi met il -7j3-(2 ’-klór-l ’-metoxietilidénimino)-7a-met -7
