174378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamino-7alfa-alkoxi-cefém-4-karbonsav-származékok vagy 6béta-acilamino 6alfa-alkoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
37 174378 38 27. példa (A) 3-Metil-7j3-(l ’,2’,2’-triklóretilidénimino)-3-cefem-4-karbonsav-metilészter 360 mg foszforpentakloridot 24 ml kloroformban oldunk, majd az oldathoz 0,24 ml kinolint és 340 mg 70-diklóracetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-metilésztert adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz 40 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk és a csapadékot szűrjük. A kapott oldat tartalmazza a 3-metil-70-(l ’,2’,2’-triklóretilidénimino)-3-cefem- 4-karbonsav-metilésztert, amelyet a reakció következő lépésében tisztítás nélkül használunk fel. Abból a célból, hogy ezen vegyület tulajdonságait meghatározzuk, a fenti eljárást megismételjük és a vegyületet a következő módon különítjük el: a tetrahidrofurános oldatot 10 súly/térfogat %-os dikáliumhidrogénfoszfát-oldatba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert 20 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 320 mg 3-metil-7/3-0’,2’,2’-triklóretilidénimino)-3-cefem- 4-karbonsav-metilésztert állítunk elő olaj formájában. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroforniban) 5 ppm: 2,17 (3H, szingulett), 3,27 és 3,50 (2H, AB kvartett, J = 19 Hz), 3,83 (3H, szingulett), 5,10 (1H, dublett, J = 5 Hz), 5,55 (1H, dublett, J = 5 Hz), 6.42 (1H, szingulett). (B) 7/3-Klóracetamido-7a-metoxi-3-metil-3- -cefem-4-karbonsav-metil észter A fentiekben kapott nyers terméket 30 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot —70 °C hőmérsékletre hűtjük, és ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át 15 mg lítiumból és 1 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldattal keverjük. A reakcióelegyhez ezután 0,1 ml ecetsavat adunk. Az oldatot vízbe öntjük és etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk, igy 80 mg 70-klóracetamido-7a-metoxi-3-metil-3- -cefem- 4-karbonsav-metilésztert állítunk elő. Olvadáspont: 123—125 °C. Infravörös spektrum (nujolban) "maxcnr1: 3380, 1790, 1730, 1680. Mágneses magrezonancia spektrum (deuterokloroformban) 5 ppm: 2,25 (3H, szingulett), 3,20 (2H, szingulett), 3,53 (3H, szingulett), 3,37 (3H, szingulett), 4,07 (2H, szingulett), 4,98 (1H, szingulett), 7.43 (1H, szingulett). 28. példa l{70-Klóracetamido-7a-metoxj-6-oxo-3-metil-3-cefem-4)-l ’-[6’-oxo-2,3-dihidro-triazolo[4,3-a jpirid in - 3-il ]-karbonil [2-(7|3-klóracetamido-7a-metoxi-6-oxo-3-metil-3-cefem-4-karbonil)-triazolo[4,3-ajpirido-3on] Az l-[3-metil-7-(r,2’,2’-triklóretilidénimino)- 6- -oxo-3-cefem-4]-l ’-[6’-oxo-2,3-dihidro-triazolo- [4,3- -a]piridin-3-il]-karbonil 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 221 mg l-(7-diklóracetamido-6-oxo-3- -metil-3-cefem-4]-l ’-[6’oxo- 2,3-dihidro-triazolo[4,3-a]piridin-3-il]-karbonilból, 120 mg foszforpentakloridból, 0,8 ml kinolinból és 10 ml kloroformból a 26. példa (A) lépésében leírt eljárással állítjuk elő. Ehhez az oldathoz -78 °C hőmérsékleten 11 mg lítiumból és 1 ml metanolból készitett metanolos lítiummetoxid-oldatot adunk. Az elegyet —78 °C hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd 0,1 ml ecetsavval kezeljük. A képződött oldatot telített nátriumklorid-oldatba öntjük, majd etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 50 mg 1 -(70-klóracetamido-7a-metoxi-6-oxo-3-metil-3-cefem-4)- 1 ’-[6’oxo-2,3-dihidro-triazolo[4,3-a]piridin-3- -il]-karbonüt állítunk elő. Mágneses magrezonancia spektrum (CD3COCD3) S ppm: 2,0 (3H, szingulett), 3,25 és 3,53 (2H, AB kvartett, J = 19 Hz), 3,42 (3H, szingulett), 3,77 (2H, szingulett), 5,20 (1H, szingulett), 6,4-6,7 (1H, multiplett), 7,0—7,4 (2H, multiplett), 7,6—7,8 (1H, multiplett). 29. példa (A) 7a-Metoxi-3-metil-7/3-fenilketenimino-3- -cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter A 7j3-(2,-bróir-l ’-klór-2’-feniletilidénimino)-3- metil-3-cefem- 4-karbonsav-benzhidrilészter tetrahidrofuránnal készített oldatát úgy állítjuk elő, hogy 1,7 g 7/?-(2,-bróm-2’-fenilacetamido)-3-metil-3-cefem- 4-karbonsav-benzhidrilésztert, 0,81 g foszforpentakloridot és 0,6 ml kinolint a 26. példa (A) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ehhez az oldathoz —70 °C hőmérsékleten 160 ml lítiumból és 15 ml metanolból készített metanolos lítiummetoxid-oldatot adunk. A kapott elegyet -70 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 1,4 ml ecetsavat adunk hozzá, az elegyet vízbe öntjük, majd etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk, és nátriumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk, igy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
