174325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 174325 14 4-[2-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-5-klór-2--metoxi-benzoesav 4,6 g 4-(2-aminoetil)-2-metoxi-benzoesav-hidrokloridot (olvadáspontja 221 °C, bomlik) 100 ml jégecetben keverés közben szobahőmérsékleten 3 g szulfurilkloriddal becsepegtetés közben elegyítünk. Ezután a reakcióelegyet 60 °C-ra felmelegítjük és 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A jégecetet végül csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot izopropanollal kezeljük és leszívatjuk. A kapott 4-(2-aminoetil)-5-klór-2-metoxi-benzoesav-hidroklorid olvadáspontja 218-220 °C (bomlik). 2,5 g hidrokloridsót 25 ml aceton és 0,8 g nátriumhidroxid 20 ml vízben készült oldatának elegyében oldunk. Ehhez az oldathoz hűtés és keverés közben 2 g 5-klór-2-metoxi-benzoilkioridot csepegtetünk, végül vizet és híg sósavat adunk, leszívatjuk, metanolból átkristályosítjuk. A kapott 4-[2-( 5-klór-2-metoxibenzamido)-etil]-5-klór-2-metoxi-benzoesav olvadáspontja 171—173 °C. Hozam: 20%. A fentiekkel analóg módon 20-40%-os hozammal állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 4-[2-(2-etoxi-5-klór-benzamido)-etil]-5-klór-2- -metoxi-benzoesav, olvadáspontja 128—130 °C (etanol) 4-[2-(5-klór-2-propoxi-benzamido)-etil]-5-klór-2- -metoxi-benzoesav, olvadáspontja 139—141 °C (vizes etanol) 4-[2-(2-butoxi-5-klór-benzamido)-etil]-5-klór-2- -metoxi-benzoesav, olvadáspontja 129—131 °C (vizes metanol) 4-[2-(2-etoxi-4-metil-benzamido)-etil]-5-klór-2- -metoxi-benzoesav, olvadáspontja 146—148 °C (vizes metanol) 4-[2-(6-klór-kinolin-8-karboxamido)-etil]-5-klór-2-metoxi-benzoesav, olvadáspontja 198-201 °C (metanol/dioxán) 4-[2-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-2-butoxi-5-klór-benzoesav, olvadáspontja 114—116 °C (vizes metanol). A fentiekkel analóg módon állítjuk elő a 4-( 2-a minő et il) - 2-metoxi-benzoesav-hidrokloridból jégecetes közegben történő brómozással a 4-(2- -aminoetil)-5-bróm-2-metoxibenzoesav sót, majd ebből 5-klór-2-metoxi-benzoilkloriddal történő reagáltatással az 5-bróm-4-[2-(5-klór-2-metoxibenzamido)-etilJ-2-metoxibenzoesavat, amelynek olvadáspontja 176—178 °C (metanol). 13. példa 14. példa 2-etoxi-5-bróm-4-[2-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etilj-benzoesav 1.9 g 2-etoxi-4-[2<5-klór-2-metoxi-benzamido)--etilj-benzoesavat 20 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz spatulahegynyi vasport adunk, végül lassan lg bróm 10 ml jégecetben készült oldatát csepegtetjük hozzá. A becsepegtetés befejezése után a reakcióelegyet fél óra hosszat 50 °C-on keveijük, lehűtés után szűrjük, vizet adunk hozzá, a kicsapott anyagot leszívatjuk és híg metanolból átkristályosítjuk. A kapott 2-etoxi-5-bróm-4-[2-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-benzoesav olvadáspontja 155- -157 °C. Hozam:-54%. 15. példa 2-alliloxi-4-[2-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etilj-benzoesav 13,6 g 88—90 °C olvadáspontú 4-[2-(5-klór-2- -metoxi-benzamido)-etil]-2-hidroxibenzoesav-etilésztert (előállítható a 4-(2-aminoetil)-2-metoxi-benzoesav-hidroklorid jégecetes közegben hidrogénbromiddal történő kezelése, a kapott vegyületnek 5-klór-2- -metoxi-benzoesav-kloriddal történő reagáltatása és az így kapott 4-[2-(5-klór-2-benzamido)-etil]-2-hidroxi-benzoesavnak etanolos sósavval történő észterezése útján) 75 ml dimetilformamidban oldunk és 1,2 g nátriumhidridet (80%-os koncentrátum paraffinolajban) adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, 4,4g allilbromidot adunk hozzá és 4 óra hosszat 65 C-on keveijük. A dimetilformamidot végül csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot éterben felvesszük, nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, az éteres oldatot bepároljuk és a maradékot 100 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal kevés etanol jelenlétében elszappanosítjuk. Az oldatot lehűtés után megsavanyítjuk, a kicsapott terméket megsavanyítjuk, a kicsapott terméket ammóniával aktívszén felhasználásával kicsapjuk, végül híg vizes metanolból átkristályosítjuk. Az előállított 2-alliloxi-4-[2-(5-klór-2-metoxibenzamido)-etil]-benzoesav olvadáspontja 122-123 °C. Hozam: 39%. 16. példa 4-[2-(5-bróm-2-metoxi-nikotinsavamido)-etil]-benzoesav 11,6 g 5-bróm-2-metoxi-nikotinsavat 200 ml tetrahidrofuránban oldunk. 22 ml trietilamin hozzáadása után az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és 4,8 ml klórhangyasav-metilésztert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on keverjük, 11,5 g 4-(2-aminoetil)-benzoesavetilészter-hidrokloridot adunk hozzá, még egyszer 1 óra hosszat 0 °C-on 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Keverés után bepároljuk, a maradékot vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ecetsavval kezeljük, majd etanol-víz elegy bői átkristályosítjuk. A kapott 4-{2-(5-bróm-2-metoxi-nikotinsavamido)-etil]-benzoesav-etilészter olvadáspontja 69-70 °C. Az így kapott észtert 25 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat és 50 ml etanol elegyében 4 óra hosszat forraljuk. Az alkohol ledesztillálása után a reakcióelegyet híg ecetsavval megsavanyítjuk, leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. A 4-[2-(5-bróm-2-metoxi-nikotin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
