174325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 174325 8 4-[2-(6-klórkinolin-8-karboxamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 206—208 °C (vizes etanol) 4-[2-(6-klór-kromán-8-karboxiamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 181—183 °C (vizes metanol) 4-[2-(5-klór-2-metil-benzo[b]furán-7-karboxamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 214—216 °C (vizes metanol) 4-[2-(5-klór-3-metoxi-tiofén-2-karboxamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 186—187 °C (vizes etanol) 4-[2-(5-klór-3-metoxi-tiofén-2 -karboxamido)-propilj-benzoesav, olvadáspont 165 °C (vizes metanol) 4-[2-(2-oktiloxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 113 °C (etanol) 4-[3-klór-benzamidometil]-benzoesav, olvadáspont 210—212 °C (vizes metanol) 4-(5-klór-2-metoxi-benzamidometil)-benzoesav, olvadáspont 208—210 °C (vizes metanol) 4-(5-bróm-2-metoxi-benzamidometil)-benzoesav, olvadáspont 217-219 ° (vizes metanol) 4-(2-etoxi-5-klórbenzamido)-3-metil-benzoesav, olvadáspont 230 °C (etanol) 4-(2-etoxi-5-klórbenzamido)-2-metil-benzoesav, olvadáspont 237 °C (etanol) 4-(2-etoxi-5-klórbenzamido)-2-metoxi-benzoesav, olvadáspont 220-221 °C (etanol-DMF) 4-(6-klór-kromán-8-karboxamido)-2-metoxi-benzoesav, olvadáspont 227 °C (etanol-DMF) 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-2-propoxi-benzoesav, olvadáspont 179 °C (etanol) 4-[ 2 -(5 -klór-2-metoxi-b enzamido)-etil] -3 -klór-benzoesav, olvadáspont 185—187 °C (etanol) 3- etoxi-4-[2-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspont 175 °C (etanol) 4- [2-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-3-metoxi-benzoesav, olvadáspont 217-219 °C (etanol) 4-[2-(2-butoxi-benzamido)-etil]-3-metoxi-benzoesav, olvadáspont 115 °C (etanol). A felsorolásban említett négy utolsó vegyület előállításához szükséges 4-(2-aminoetU)-3-helyettesített benzoesavat a következő módszerrel állítjuk elő: 4-(2-acetaminoetil)-benzoesavat nitrálósawal reagáltatunk. A kapott 4-(2-acetaminoetil)-3-nitro-benzoesav olvadáspontja 189 °C (metanol). A következő katalitikus hidrogénezés során 4-(2-acetaminoetil)-3-amino-benzoesavat kapunk, amelynek olvadáspontja 143 °C (etanol/petroléter). Az utóbbi vegyületből diazotálással és Sandmeyer-reakcióval a 4-(2-acetaminoetil)-3-klórbenzoesavat állítjuk elő, amelynek olvadáspontja 150 °C, illetve a diazoiniumsó-oldat forralásával a 222—223 °C olvadáspo nt ú 4-(2-acetaminoetil)-3-hidroxi-benzoesavhoz jutunk. A 4-(2-acetaminoetil)-3-hidroxi-benzoesavból dimetilszulfáttal vagy dietilszulfáttal a megfelelő 4-(2-aceta minoetil)-3-metoxi-benzoesav-metilésztert és a 4-(2-acetaminoetil)-3-etoxi-benzoesav-etilésztert állítjuk elő. 4 4-[2<6-klór-kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzoesav 50 ml 1 mólos 4<2-aminoetil)-benzoesav-nátriumsóhoz, amely ezenkívül még 0,05 mól nátriumacetátot tartalmaz, 50 ml acetont adunk. Az oldathoz keverés és jeges hűtés közben 6-klór-kinolin-8- -karbonsav vegyes anhidridjét adjuk hozzá, 1 óra hosszat hűtés nélkül keverjük, vizet adunk hozzá, megsavanyítjuk és a kivált terméket leszívatjuk. A vegyes anhidridet 10,3 g 6-klór-kinolin-8-karbonsavból 5,6 g trietilaminnal és 5,2 g klór-hangyasav-metilészterrel állítjuk elő acetonos közegben. Az előbbi módon megsavanyítással leválasztott és leszívatott terméket híg etanolból átkristályosítjuk: a 4 - [ 2 -(6 -klór kinolin-8-karboxamido)-etil]-benzoesav, olvadáspontja 206—208 °C. Hozam: 35%. Analóg módon állítjuk elő 30—40%-os hozammal a következő származékokat: 4-[2-(2-butoxi-4-klórbenzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspontja 156—158 °C (híg metanol) 4-[2-(2-alliloxi-5-klórbenzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspontja 192—194 °C (híg etanol) 4-[2-(2,5-dimetoxi-benzamido)-etil]-benzoesav, olvadáspontja 157-159 °C (híg etanol). 2. példa 3. példa 4-[2-(2-etoxi-5-klórbenzamido)-etil]-benzoesav 10 g 4-(2-aminoetil)-benzoesav-hidrokloridot 60 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatban oldunk és 75 ml aceton hozzáadása után keverés közben 11 g 2-etoxi-5-klór-benzoilklorid 20 ml acetonban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, vízzel hígítjuk, a kivált terméket szűrjük és híg sósavval megsavanyítjuk. Leszívatás után a terméket etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 4-[2-(2-etoxi-5-klórbenzamido)-etil]-benzoesav olvadáspontja 180 °C. Hozam: 55%. Analóg módon állítjuk elő a 4-(5-klór-2-metoxibenzamido)-benzoesavat, melynek olvadáspontja 265-266 °C (etanol/dioxán). Hozam: 50%. 4. példa 4-[2-(5-klór-2-fenoxi-benzamido)-etil]-benzoesav 5,5 g 4-{2-aminoetil)-benzoesavat 50 ml vízmentes piridinben szuszpendálunk, imjd keverés és hűtés közben kisebb adagokban 8,0 g 5-klór-2- -fenoxibenzoilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 100 °C-ra felmelegítjük és 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékhoz jeges vizet adunk, leszívatjuk és metanolból átkristályosítjuk. A kapott 4-[2-(5-klór-2-fenoxi-benzamido)-etil]-benzoesav olvadáspontja 172-173 °C. Hozam: 33%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
