174323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(2,5-diszubsztituált -ciklopentil)-4- cisz-hepténsav-származékok előállítására
5 174323 6 gyületeket a szokásos módon állíthatjuk elő 4-benziloxi-butil-kloridból vagy -bromidból, valamely szokásos oldószerben, például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban. A (III) általános képletű Grignard-vegyületek helyett elvileg más szerves fémvegyületek, például 4-benziloxi-butil-lítium vagy hasonlók is alkalmazhatók ehhez a reakcióhoz. Az eljárás e lépésében a (II) és (III) általános képletű reaktánsokat valamely védőgáz jelenlétében reagáltathatjuk 2—20 óra hosszat. Oldószerként előnyösen dietiléter vagy tetrahidrofurán alkalmazható, a reakcióhőmérséklet előnyösen 30 °C és 70 °C között lehet, a reakció lefolytatásának ideje előnyösen 12 és 16 óra között lehet. A kapott reakcióterméket azután kíméletes savas körülmények között hidrolizáljuk és az így kapott (IV) általános képletű ketont desztilláció vagy oszlop-kromatográfia útján különíthetjük el tiszta állapotban. A kapott (IV) általános képletű ketont azonban nyers termék alakjában, közvetlenül is felhasználhatjuk a szintézis következő lépésében, amelyben az acetál- illetőleg tioacetál-védőcsoport lehasítása történik. A (IV) képletű tioacetálok hasítására az irodalomban ismertetett szokásos eljárásokat alkalmazhatjuk, az ilyen eljárások összefoglaló ismertetését például Hsin-Lan Wang Chan, Tetrahedron Lett. (1972) 1989-1990. közleményében találhatjuk meg. Az eljárás egyik előnyös kiviteli alakja esetében a hasítást réz(II)-kloriddal és réz(II)-oxiddal végezzük, a Bull. Chem. Soc. Jap. 45, 3724. (1972) közleményben leírt eljárással. Az (V) képletű aldehidet kívánt esetben kromatografálással vagy desztillációval tisztíthatjuk, előnyösebb azonban, ha ezt az aldehidet közvetlenül, további tisztítás nélkül visszük a következő reakcióba, már csak azért is, mert az utóbb említett előnyös hasítási reakcióban igen tiszta állapotban kapjuk ezt a terméket. Az eljárás következő lépésében az (V) képletű aldehidet bázisos katalizátor jelenlétében aldol-kondenzációnak vetjük alá, amikor is a (VI) képletű telítetlen keton keletkezik. Elvileg savas katalizátor is alkalmazható ennek az aldol-kondenzációnak a lefolytatására. Az aldol-kondenzáció egyik előnyös, különösen kíméletes alakja esetében oly módon járunk el, hogy kétfázisú rendszerben dolgozunk, oxigén kizárásával, élénk keveréssel, 40—60 °C hőmérsékleten,' amikor is a reakcióelegy egyik fázisa az (V) képletű aldehidnek valamely el nem szappanosítható, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például diizopropiléterrel vagy benzollal készített oldatából, a másik fázis pedig vizes n nátriumvagy kálium-hidroxid-oldatból áll. A kapott (VI) képletű telítetlen ketont — az előző reakciólépések termékeihez hasonlóan - kromatografálással vagy desztilláció útján tisztíthatjuk, nyers termék alakjában is felhasználhatjuk azonban ezt a telítetlen ketont a következő reakciólépésben. A következő reakciólépésben cianid-ionokat addicionáltatunk a szokásos módon a (VI) képletű ketonra és így a (VII) képletű cián-ketont kapjuk, e reakciót előnyösen aceton-dánhidrinnel folytatjuk le metanolos alkalikus oldatban, vagy pedig kálium-cianiddal metanol és víz elegyében, szobahőmérsékleten dolgozva. Ebben a reakciólépésben elvileg számolni kell cisz-transz-izomer termékek fellépésével. D. Varech és munkatársai, Bull. Soc. Chim. 6, 1622 (1965) vizsgálatai alapján azonban alkalikus körülmények között túlnyomórészt a stabilabb transz-konfigurációjú termék keletkezik. A (VII) képletű cián-ketont azután valamely alkoholos savval, előnyösen etanolos sósavval reagáltatjuk, amikor is a (Vila) általános képletű iminoéter-hidrokloridon keresztül a megfelelő (VIII) általános képletű észtert kapjuk. E reakció folyamán az alkohol feleslegének elpárologtatása után olajszerű alakban kapjuk a (Vila) általános képletű iminoéter-hidrokloridot, amelyet azután gyengén poláros oldószerekkel, például pentánnal vagy dietiléterrel történő extrakció útján tisztíthatunk meg a melléktermékektől. Az eljárás egyik különleges kiviteli alakja esetében az (V), (VI) és (VII) képletű közbenső termékeket mindenkor nyers termék alakjában dolgozzuk fel tovább, a képződött melléktermékeket pedig együtt távolítjuk el a (Vila) általános képletű közbenső termék mellől, extrakció útján. A (Vila) általános képletű iminoéter-hidrokloridot azután a szokásos módon elszappanosítjuk és így a megfelelő (VIII) általános képletű észterhez jutunk, ezt az elszappanosítást előnyösen úgy végezzük, hogy az iminoéter-hidroklorid vizes oldata fölé étert rétegezünk és ezt a kétfázisú rendszert szobahőmérsékleten keverjük. így a (VIII) általános képletű észtert az éteres oldatban kapjuk és azután a szokásos módon, desztilláció vagy kromatografálás útján tisztíthatjuk. A (VIII) általános képletű észterekből a (IX) általános képletű észter-alkoholokat a benziléter-csoport lehasítása útján állítjuk elő, ezt a műveletet hidrogénezéssel végezzük, előnyösen valamely nemesfém-katalizátor, például 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor alkalmazásával. Az így kapott (IX) általános képletű észter-alkoholoknak a (X) általános képletű aldehidekké történő oxidációját az ismert, primer alkoholok aldehidekké való oxidálására alkalmazott eljárásokkal végezhetjük. Az eljárás egyik előnyös kiviteli alakja esetében az oxidációt krómsavanhidriddel végezzük piridin jelenlétében, adott esetben diklór-metán oldószerként való alkalmazásával, amint ezt Collins — Tetrahedron Lett., 3363. (1968) — ismertette. Az oxidáció egy másik előnyös kiviteli módja klórral történik tioanizol jelenlétében, Corey és Kinn, J. Org. Chem. 38, 1233. (1973) szerint. A (X) általános képletű aldehidet kívánt esetben a szokásos tisztítási műveletekkel nyerhetjük ki tiszta állapotban, előnyösen azonban, ha ezt az aldehidet nyers termék alakjában reagáltatjuk valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, savas katalizátor jelenlétében, valamely (XI) általános képletű tiollal, a (XII) általános képletű tioacetál előállítása céljából. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli alakja esetében a körülbelül 90%-os tisztaságban kapott (X) általános képletű aldehidet savas katalizátor, előnyösen bórtrifluorid-éterát és oxigénmentes védőgáz, például nitrogén vagy argon jelenlétében, valamely aprotikus oldószerben, pél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
