174287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor-cikloalkil-13,14-dehidroprosztaglandinok előállítására
7 174287 8 14-helyzetben a szénatomhoz kapcsolt halogénatom transz-helyzetben van, mint amikor ezek cisz-helyzetben vannak. A III általános képletű vegyületben a 9a-hidroxi-csoport tetszés szerinti acilezése valamely kar- 5 bonsavval, például karbonsav anhidridjével, vagy kloridjával kezelve valamely bázis jelenlétében, a szerves kémiában szokásosan alkalmazott módszerek szerint folytatható le. A dezéterezési reakciót gyengén savas hidrolízis 10 körülményei között, például mono- vagy polikarbonsawal, mint hangyasavval, ecetsawal, oxálsawal, citromsawal és borkősavval, oldószerben, például vízben, acetonban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban és rövidszénláncú alifás alkoholokban 15 folytatjuk le. Előnyösen 0,1 -0,25 n polikarbonsavat (például oxálsavat vagy citromsavat) alkalmazunk szokásos alacsony forráspontú oldószer jelenlétében, mely oldószer vízzel elegyedik, és amely a reakció végén vákuumban könnyen eltávolítható. 20 Az oxocsoportot eredményező 9a-hidroxi-csoport oxidálása például Jones-reagenssel folytatható le. Mint ahogy az előzőekben megadtuk, a IV általános képletű vegyület dezéterezése, az alkal- 25 mázott reakció körülményeitől függően, vagy olyan I általános képletű vegyületet eredményez, melyben a------= jelölés egyes kötést jelent, 30 R, jelentése hidroxilcsoport, és R2 és R3 együttesen oxocsoportot képez, vagy olyan I általános képletű vegyületet eredményez, melyben 35 ===== jelölés kettős kötést jelent, R, jelentése hidrogénatom, és R2 és R3 együttesen oxocsoportot képez. Az első vegyület mint egyetlen termék kapható 40 25 °C és 35-38 °C közötti hőmérsékleten végzett reakcióval, míg magasabb hőmérsékleten, például visszafolyatás hőmérsékletén mintegy 3 óra hosszat, egyedüli termékként az utóbbi vegyület képződik. 45 A II általános képletű laktol másrészről előállítható többlépéses szintézissel optikailag aktív vagy racém V általános képletű lakton-kiindulóanyag alkalmazásával, mely képletben 50 Y* jelentése hidroxilcsoport, acil-oxi- vagy ismert védőcsoport, mely éter-oxigénatomon keresztül kapcsolódik a gyűrűhöz, X, R«, R7, Rg és n jelentése az előbbiekben megadott, és amelyben a 13-helyzetű szén- 55 atomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a 14-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó halogénatom (prosztaglandin számozás) vagy transz-helyzetben, vagy cisz-helyzetben lehet. 60 Az V általános képletű laktonból kiindulva, a II általános képletű vegyület előállítására szolgáló többlépéses szintézis a következő lépéseket foglalja magába: 65 a) az V általános képletű lakton 15-oxo-csoportjának (prosztaglandin számozás) redukciója a Via és VIb általános képletű 15S- és 15R-olok keverékeit eredményezi, mely képletekben Y\ X, R6,R7, Rg és n jelentése a megadott, majd a 15S-olnak 15R-oltól való elválasztását követően, amennyiben kívánatos, az elkülönített alkoholok dehidrohalogénezésével Vila általános képletű vegyületet, vagy Vllb általános képletű vegyületet kapunk, mely képletben Y*, Rg, R7 ,Rg és n jelentése az előzőekben megadott. Kívánt esetben a dehidrohalogénezést redukció követheti. A 15-oxo-csoport redukciója megfelelően, szerves oldószerben mint acetonban, dietil-éterben, dimetoxi-etánban, dioxánban vagy benzolban, vagy ezek keverékében, például fém-bór-hidridek, különösen nátrium-bór-hidrid, lítium-bór-hidrid, cink-bór-hidrid, nátrium-trimetoxi-bór-hidrid, alkalmazásával folytatható le. A 15S-olnak 15R-oltól történő elválasztása kromatográfiával, például szilikagélen kromatografálva, vagy frakcionált kristályosítással végezhető el. A dehidrohalogénezés oldószerben, előnyösen dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, vagy hexametil-foszforamidban, bázis, mint például alkálifém-amid, kálium-terc-butilát vagy anion jelenlétében folytatható le. CH3 ,0-S-CH2(_) b) A Vili általános képletű vegyületet, mely képletben Y*, Rg, R7, Rg B és n jelentése az előzőekben megadott, és az Rg és R5 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik hidroxilcsoport, IX általános képletű vegyületté alakítjuk, mely képletben B, Rg,R7,Rg és n jelentése az előzőekben megadott, Y” jelentése a gyűrűhöz éter-oxigénatommal kapcsolódó ismert védőcsoport, és az R”4 és R”s egyikének jelentése a lánchoz éter-oxigénatommal kapcsolódó ismert védőcsoport, és a másik hidrogénatom. A IX általános képletű vegyület előállításánál a VIII általános képletű vegyület éterezését, amennyiben a VIII általános képletű vegyületben Y* jelentése acil-oxi-csoport, megelőzi a vegyület enyhe körülmények között, például alkáliával lefolytatott elszappanosítása, így olyan VIII általános képletű vegyületet kapunk, melyben Y* hidroxil-csoport. Az éterezést előnyösen valamely XXVIII általános képletű vinil-éterrel, melyben W jelentése —O- vagy —CH2— csoport, katalitikus mennyiségű, például foszfor-oxiklorid, p-toluolszulfonsav vagy benzolszulfonsav jelenlétijén, vagy valamely szihl-étérrel, például triszubsztituáh klór-szilánnal, a képződött hidrogén-halogenid megkötésére, bázis (például trialkil-amin) jelenlétében reagáhatva, vagy valamely enol-éterrel, például 1,1 -dialkoxi-ciklopentánnal, 4
