174277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-piperidinoalkil- 1-benzofurán-,-1,4-benzoxa-tián-és-1,4-benzodioxán-származékok előállítására
174277 12 [a]D = +44,8° (metanol). E vegyület hidrokloridja 225-227°-on olvad. [o]D = +36,5° (metanol) A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 19,4 g 1,4-benzodioxán-2-il-ecetsavat és 12,1 g d-a-metilbenzilamint 100 ml forró izopropanolban oldunk. Az oldatot éjszakán át állni hagyjuk, a kapott sót szűréssel elkülönítjük és ötször átkristályosítjuk izopropanolból. A kísérletek azt mutatják, hogy ez elegendő az említett sav optikai szétválasztására. A savat híg klórhidrogénsawal felszabadítjuk, az elegyet dietiléterrel extraháljuk és a kivonatot bepároljuk. Ily módon a d-1,4-benzodioxán-2-il-ecetsavat kapjuk. [a]D = +49° (etanol) Hasonló módon kapjuk 1-a-metilbenzilamin alkalmazásával a megfelelő másik antipódot. [a]D = -49° (etanol). 3 g 1-1,4-benzodioxán-2-il-ecetsav 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 1 óra hosszat 3 g karbonildiimidazollal együtt keverjük. Ezután 4-hidroxi-4-fenil-piperidin 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adjuk az elegyhez és az egészet éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot ecetsavban oldjuk, az oldatot híg, vizes klórhidrogénsawal és vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 1 -[2-(1-1,4-benzodioxán-2-il)-acetil]-4-hidroxi-4-fenil-piperidint kapunk. 11 3. példa 5 g 1 ■[ 3-( 1,4-benzodioxán-2-il)-propionil]-4-hidroxi-4-fenil-piperidin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2 g lítiumalumíniumhidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez és az egészet 12 óra hosszat tovább keverjük. A reakcióelegyet ezután néhány csepp etilacetáttal, 2 ml vízzel, 4 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal és 4 ml vízzel elbontjuk. Ezután az elegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon a 2-[3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propilj- 1,4-benzodioxánt kapjuk, amely 95-98°-on olvad. E vegyület hidrokloridját az előzőekben leírt módon állítjuk elő és izopropanolból átkristályositjuk. A termék 155—157°-on olvad. Kitermelés: 75%. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 10 g 2-(2-toziloxi-etil)-l ,4-benzodioxán, 2,4 g nátriumcianid, 4 ml víz és 20 ml etanol elegyét 48 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és dietiléterrel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk és bepároljuk, ezután 2,8 g kénsav, 7,2 ml víz és 7,2 ml ecetsav elegyét 5 g kapott nyers nitrillel elegyítjük, majd az elegyet keverés és visszafolyatás közben 48 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az elegyet jeges vízbe öntjük, dietiléterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk és vizes nátriumiüdrogénkarbonát-oldattal újra-extraháljuk. A lúgos oldatot klórhidrogénsawal megsavanyítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Ezután 2,5 g nyers savat 25 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz keverés közben 30 perc leforgása alatt hozzáadunk 3 g karbonildiimidazolt. Ezután 2,5 g 4-hidroxi-4-fenil-piridint adunk az oldathoz és az elegyet éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot híg, vizes nátriumhidroxid-oldattal és klórhidrogénsawal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon az l-[3-(l,4-benzodioxán- 2-il)-propionil]-4-hidroxi-4-fenil-piperidint kapjuk. 4. példa 1,9 g tiofén 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogéngázlégkörben, keverés közben, —75°-on cseppenként hozzáadjuk 16 ml hexános 1,6 n butillítiumhoz. Az elegyhez 15 perc elteltével cseppenként és keverés közben hozzáadjuk 4 g 2 -[2-{4-oxo-piperidino)-etil]-l ,4-benzodioxán 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 10 ml telített, vizes ammóniumkloridot adunk hozzá. A szerves réteget elkülönítjük, bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Dy módon a 2-/2-[4-hidroxi-4-(tienil-2)-piperidinoL-etil/-1,4-benzodioxánt kapjuk, amely 117-118°-on olvad. Kitermelés: 62%. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 10 g 2-(2-toziloxi-etil)-l,4-benzodioxán, 10g 4-piperidon-hidroklorid, 20 g vízmentes nátriumkarbonát és 160 ml dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten 48 óra hosszat erőteljesen keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a maradékot csekély mennyiségű dimetilformamiddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot klórhidrogénsawal extraháljuk, a kivonatot hűtés közben 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal újra extraháljuk. Az utolsó kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a 2-[2-(4-oxo-piperidino)-etil]-1,4-benzodioxánt kapjuk, amely állás közben megszilárdul. 5. példa 4,6 g 2-(2-toziloxi-etil)-2,3-dihidro-benzofurán, 2,64 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidin, 10 g vízmentes nátriumkarbonát és 100 ml 4-metil-2-pentanon' elegyét 48 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk és a maradékot izopropanol-petroléter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a 2-[-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-etil]-2,3-dihidro-benzofuránt kapjuk, amely 107°-on olvad. Kitermelés: 70%. A terméket etanolban szuszpendáljuk, etanolos klórhidrogénnel semlegesítjük és a csapadékot etanol-dietiléter-elegyből átkristályosítjuk. így a megfelelő hidrokloridot kapjuk, amely 185—187°-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
