174277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-piperidinoalkil- 1-benzofurán-,-1,4-benzoxa-tián-és-1,4-benzodioxán-származékok előállítására
7 174277 8 piásan alkalmazható sókat adnak. Ilyen savak például a szervetlen savak, így erős ásványi savak, például halogénhidrogénsavak, így klórhidrogén-, brómhidrogén- vagy jódhidrogénsav, kénsav, foszforsav, salétromsav vagy perklórsav, s a szerves savak, például alifás vagy aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, így hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, malein-, hidroximalein- vagy piroszőlő-sav, fenilecet-, benzoe-, p-amino-benzoe-, antranil-, p-hidroxi-benzoe-, szalicil- vagy p-amino-szalicil-sav, pamoesav, nikotinsav, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilén-szulfon-sav, halogénbenzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfon-savak, szulfanilsav vagy ciklohexánszulfaminsav vagy aszkorbinsav. Az új vegyület ek ezen vagy más sói, így például a pikrátok, a kapott szabad vegyületek tisztítására is szolgálhatnak oly módon, hogy a szabad vegyületeket sókká alakítjuk, ezeket a sókat elkülönítjük és a sókból a szabad vegyületeket ismét felszabadítjuk. A szabad formában és savaddíciós sói alakjában létező űj vegyületek közötti szoros kapcsolat következtében az előzőekben és a következőkben szabad vegyületeken észszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő savaddíciós sókat is érteni kell. A (III)—(VIII) általános képletű kiindulási anyagok újak és önmagában ismert módszerekkel, például a példákban leírt módon előállíthatok. A (III) általános képletű vegyületek valamely megfelelő 1-benzofurán- vagy 1,4-benzodioxánvagy -benzoxatián-2-il-alkánsavnak lítiumalumíniumhidriddel vagy nátrium-2-metoxietoxi-alumíniumhidriddel történő redukciója útján a megfelelő alkohollá alakíthatók és ennek a fent felsorolt erős savakkal vagy származékaikkal való észterezésévei kaphatók a (III) általános képletű vegyületek. A kapott reakcióképes észterek ammóniumhidroxiddal valamely szerves oldószerben, például etanolban vagy benzolban, előnyösen a légkörinél nagyobb nyomáson vagy emelt hőmérsékleten történő reakciója útján a megfelelő aminokká alakíthatók. Az (V) általános képletű vegyületek az előzőleg felsorolt savakból halogeniddé, vegyes anhidriddé vagy imidazolamiddá való átalakítással és a kapott vegyületeknek megfelelő piperidinekkel való reagáltatásával állíthatók elő. A telítetlen kündulási anyagok előnyösen enaminok, amelyek a megfelelő aldehidekből és az előzőleg megnevezett piperidinekből kaphatók. Az alkalmazott aldehidek a fent említett savhalogenideknek Rosenmund szerinti redukciójával, vagy savnitrileknek düzobutilalumíniumhidriddel történő redukálásával állíthatók elő. Végül az (V) általános képletű kiindulási anyagoknak megfelelő alkoholok, amely kündulási anyagokban I A valamely Y’-CnH2n-i- képletű csoportot jelent, 1-benzofurán- vagy 1,4-benzodíoxán-, vagy, benzoxatián-2-ü-alkilénoxidnak a már említett piperidinekkel való kondenzálásával, vagy a megfelelő a-brómketon reakciója és nátriumbórhidriddel való redukciója útján állíthatók még elő. Ezek az alkoholok a 3 914 238 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban vannak ismertetve. Ezek az alkoholok önmagában ismert módon a HY’ általános képletnek megfelelő savakkal vízmentes körülmények között, például kénsav jelenlétében, vagy a fent felsorolt savak halogenidjeivel vagy anhidridjeivel, például tozükloriddal, való reakció útján reakcióképes észtereikké alakíthatók. A (VI) általános képletű kündulási anyagok az a) eljárásváltozattal analóg módon, azaz a megfelelő piperidinonoknak ennél az eljárásváltozatnál említett reakcióképes észterekkel való reakciójával állíthatók elő. Végül a (VII) általános képletű kiindulási anyagok a fent megnevezett piperidineknek megfelelő aldehidekkel és/vagy ketonokkal való Mannich-reakciója, a kapott piperidinoalkanonok brómozása, a kapott a-brómketonok monoacetil-pirokatechinnel történő kondenzálása, a ketonos kondenzációs termék nátriumbórhidriddel a megfelelő alkohollá való redukálása és az a) eljárásváltozat szerinti észterezése útján állítható elő. Az (I)—(VII) általános képletnek megfelelő végtermékek és kündulási anyagok, amennyiben izomerelegyekként vannak jelen, önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált desztillálással, kristályosítással és/vagy kromatografálással, az egyes izomerekre szétválaszthatok. Racém termékek optikai antipódokká választhatók szét például diasztereoizomer sóik elválasztásánál, például a d- vagy 1-tartarátok vagy az a-metü-benzilammóniumsók frakcionált kristályosítása útján. Az előzőekben megnevezett reakciók önmagában ismert módszerek szerint, hígítószerek nélkül vagy olyan hígítószerek jelenlétében, amelyek a reakcióban résztvevő anyagokkal szemben közömbösek és azokat oldják, továbbá katalizátorok, kondenzáló és semlegesítő szerek távol- vagy jelenlétében és/vagy közömbös légkörben, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, légköri vagy ennél nagyobb nyomáson végezhetők. A találmány szerinti eljárásnál előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek az elején különösen értékesnek nevezett vegyületekhez, különösen a (II) általános képletnek megfelelő vegyületekhez vezetnek. A találmány szerinti farmakológiailag alkalmazható vegyületek például olyan gyógyszerészeti készítmények előállítására használhatók, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét vivőanyagokkal együtt vagy azokkal keverve tartalmazzák és amelyek enterális vagy parenterális beadásra alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, nádcukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel együtt tartalmazzák, és csúsztatószereket, például kovaföldet, talkumot, sztearinsavat vagy sztearinsavsót, így magnézium- vagy kalciumsztearátot, és/vagy polietüénglikolt, foglalnak magukban, tabletták ugyancsak tartalmaznak kötőanyagokat, például magnéziumalumíniumszilikátot, keményítő-pasztát, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboxilmetücellulózt és/vagy polivinilpirrolidont és - kívánt esetben — szétesést elősegítő szereket, például keményítőket, agart, alginsavat vagy valamely alginsavsót, így nátriumalginátot, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
