174274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített ciklohexilidén-prosztaglandin analógok előállítására
3 174274 4 2-(6-karboxi-hexil)-transz-3-(2-hidroxi-transz-3-metil-ciklohexilidén-metin)-ciklopentanon, 2-(6-karboxi-hexil)-transz-3-(2-hidroxi-transz-3-n-butil-ciklohexilidén-metin)-ciklopentanon és metilésztereik. Az (I) általános képletű új vegyületek a 74 10185 sz. holland szabadalmi bejelentésben leírt vegyületek hatékonyságát erősebb hatásuk és kifejezettebb hatásszelektivitásuk következtében felülmúlják. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek hasznos luteolitikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Patkányon standard tesztben az uterusra 0,001—1/ug/ml koncentrációban hatnak. Patkányon a gyomor fundusra ugyancsak standard teszt szerint 0,1— 100/ag/ml koncentrációban fejtenek ki hatást, tehát az uterusra két nagyságrenddel kisebb dózisban hatnak, mint a gyomorfundusra. E nagyfokú hatásszelektivitás komoly előnyt jelent. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös tulajdonságai, hogy standard teszt alapján a PGDH enzimnek nem szubsztrátjai. így ez az enzim nem bontja az (I) általános képletű vegyületeket, melyek következésképpen a szervezetben hosszabb időn át képesek hatásukat kifejteni. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek szarvasmarhán 0,01-0,1 fJglkg testsúly intramuszkuláris dózisban teljesen luteolízist idéznek elő. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol Gh jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, L jelentése a fent megadott valamely (III) általános képletű nukleofil kuprát reagenssel reagáltatunk (mely képletben Rb R2, és R3 jelentése a fent megadott, Rx jelentése valamely 3—6 szénatomos alifás alkinoil-, tiofenoxid-, tercier butoxid-, fenoxid-csoport vagy egy (IV) általános képletű csoport, ahol R,, Rj és R3 jelentése a fenti és R’ jelentése enyhén savas körülmények között könynyen lehasítható védő-csoport), majd kívánt esetben egy kapott, Q helyén egy kis szénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó észtert hidrolízissel a megfelelő, Q helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavvá alakítunk. R’ jelentése enyhén savas közegben könnyen lehasítható védőcsoport. E célra a prosztaglandinok kémiájában általánosan használatos védőcsoportok felelnek meg. így a hidroxi-csoportot 2,3-dihidropiránnal (tetrahidropiraniloxi-csoport), izopropenil-metil-éterrel (dimetil-metoxi-metoxi-csoport) vagy trialkilszililkloriddal, mint pl. trimetil-szililkloriddal vagy dimetil-tercierbutil-szililkloriddal trialkil-szililéter formájában) védhetjük meg. Előnyösen alkalmazhatjuk a könnyen eltávolítható dimetil-metoxi-metoxi-védőcso portot. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen 0 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, különösen —20 °C és —70 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakciót szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen étereket, különösen előnyösen dietilétert alkalmazhatunk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyület oldatát a (III) általános képletű kuprát reagenst tartalmazó oldathoz adagoljuk. A reakcióelegyet önmagukban ismert módszerekkel dolgozhatjuk fel. Hjárhatunk pl. oly módon, hogy a reakcióelegyet ammónium-ionokat tartalmazó vizes- savas oldatba öntjük, a kiváló rézvegyületet eltávolítjuk (pl. szűréssel) és a kívánt végterméket a szerves fázis bepárlásával izoláljuk és kromatográfiás úton tisztítjuk. A reakció során Q helyén alkil-csoportot (mely megfelel a (II) általános képletű kiindulási anyagokban levő alkil-csoportnak) tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. E végtermékek konfigurációja a (III) általános képletű ciklohexilidén kiindulási anyag konfigurációjától függően a (XIII) vagy (XIV) általános képletnek felel meg. A két (XIII) általános képletű vegyületet vagy, két (XIV) általános képletű vegyületet tartalmazó izomer keveréket kromatográfiás módszerekkel nem tudtuk komponenseire szétválasztani, spektroszkópiai elemzés szerint a termék a két diasztereomer kb. 1 :1 arányú keverékéből áll. Hjárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a (III) általános képletű kiindulási anyagot nem izoláljuk, hanem a valamely (V) általános képletű vegyület (ahol Rí, R2, R3 és R’ jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom) és egy alkil-lítium reagens reakciója, majd a kapott (VI) általános képletű vegyület (ahol Rlf R2, R3 és R’ jelentése a fent megadott) és valamely RxCu általános képletű rézvegyület (ahol Rx jelentése a fent megadott) reagáltatása útján képződő reakcióelegy formájában in situ alkalmazzuk. Alkil-lítium reagensként kis szénatomszámú alkil-lítium reagenst, előnyösen tercier butil-lítiumot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen alacsonyabb hőmérsékleten, célszerűen mintegy -50 °C és mintegy -70 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Célszerűen iners gáz atmoszférában (pl. argon) dolgozhatunk. Az alkil-lítium reagenst előnyösen pentános oldat formájában alkalmazhatjuk. A képződő (VI) általános képletű lítium vegyületet ezután valamely RxCu általános képletű rézvegyülettel hozzuk reakcióba E célra előnyösen he xi n -1 -il-kupro(I)-foszfin-komplexet alkalmazhatunk. A hexin-1-Ú-réz(I)-vegyület előállítását a J. Org. Chem. 31. 4071 (1966) közleményben ismertették. A trisz-(N,N-dimetilamino)-foszfin-komplex előállítása a fenti vegyület és foszfin éteres közegben történő reakciójával történik. [Inorg. and Nuclear Chem. 22. 59 (1961)]. Előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a hexin-1-il-réz(I)-trisz-(N,N-dimetilamino)-foszfin-komplex éteres oldatát a (VI) általános képletű lítium vegyület oldatához csepegtetjük. A (III) általános képletű kiindulási anyagot tartalmazó reakcióelegyet ezután közvetlenül, a (III) általános képletű kiindulási anyag izolálása nélkül reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyülettel. Az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel a sza-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
