174224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoil-1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1-karbonsav-származékok előállítására
7 174224 8 (A1 ) képletü vegyület néhány lépés t (A1 )-(l)-sav-izomer-(l)-Oí-fenetil-é$zter és elegye (A1 )-(d)-savizomer-(l)-a-fenetil-észter nagynyomású folyadékkromatografálással végrehajtott elkülönítés (A1 )-(l)-sav-izomer-(l)- (A1 )-(d)-sa v-izomer-fenetil észter -(l)-fenetil-észter , 1 l (A,Hl)"sav'izomer (A1 )-(d)-sav-izomer Az A általános képletű vegyületek és (l)-sav-izomerjeik só-származékainak előállítása úgy történik, hogy ezeket a szabad savakat alkalmas mennyiségű gyógyászatilag elfogadható bázissal kezeljük. Dyen gyógyászatilag elfogadható bázisok például a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, lítiumhidroxid, ammóniumhidroxid, kalciumhidroxid, magnéziumhidroxid, vas(II)hidroxid, cinkhidroxid, rézhidroxid, mangán(II)hidroxid, alumíniumhidroxid, vas(III)hidroxid, mangán(III)hidroxid, izopropilamin, trimetilamin, dietiiamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-(dimetil-amino)-etanol, 2-{dietil-amino)-etanol, trometamin, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin, kolin, bétáin, etilén-diamin, glükózamin, metilglükamin, teobromin, purinok, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin, poliamin-gyanták és hasonló vegyületek. A reakciót vízben vagy viz és inert, vízzel elegyedő oldószerek el egy ében, körülbelül 0—100 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Jellegzetes inert, vízzel elegyedő szerves oldószerek például a metanol, etanol, izopropanol, butanol, aceton, dioxán vagy a tetrahidrofurán. Az A általános képletű vegyületek vagy (l)-sav-izomeijeik és az alkalmazott bázis mól-arányát úgy választjuk meg, hogy az megfeleljen a kívánt sónak. így például, ha kalcium- vagy magnéziumsókat kívánunk előállitani, a szabad sav kiindulási anyagot legalább fél mól ekvivalensnyi mennyiségű gyógyászatilag elfogadható bázissal kell kezelnünk ahhoz, hogy semleges sót kapjunk. Ha az A általános képletű vegyületek vagy (l)-sav-izomeijeik alumínium-sóit szándékozunk előállítani, legalább 1/3 mól-ekvivalens gyógyászatilag elfogadható bázisra van szükség ahhoz, hogy semleges só keletkezzen. Egy előnyös foganatosítási mód szerint az A általános képletű vegyületek és (l)-sav-izomeijeik kalcium- és magnéziumsóinak előállítása úgy történik, hogy a megfelelő nátrium- vagy káliumsókat legalább 1/2 mól-ekvivalens kalciumkloriddal vagy magnéziumkloriddal kezeljük, vizes oldatban, amelyhez adott esetben egy inert, vízzel elegyedő szerves oldószert is adhatunk, körülbelül 20—100 °C hőmérsékleten. Az alumíniumsók előállítása előnyösen úgy történik, hogy a megfelelő 5 szabad savakat legalább 1/3 mól-ekvivalensnyi alumíniumalkoxiddal, így alumínium-trietoxiddal, alumínium-tripropoxiddal kezeljük, egy szénhidrogént, úgy mint benzolt, xilolt, ciklohexánt használva oldószerként, körülbelül 20—115°C hőmérsékleten. 10 Hasonló eljárások használhatók az olyan szervetlen bázisokkal alkotott sók előállitására, amelyek nem oldódnak kellőképpen vízben ahhoz, hogy lehetővé tennék a reakció könnyű lejátszódását. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyü- 15 letek elkülönítése, ha szükséges, bármely alkalmas elkülönítési vagy tisztítási eljárással történhet, így például extrahálással, szűréssel, bepárlással, desztillálással, kristályosítással, vékonyréteg-kromatográfiás módszenei vagy oszlop-kromatográfiásan, nagynyo- 20 mású folyadék-kromatográfiával (HPLC) vagy a felsorolt eljárások kombinációjával. Az alkalmas elkülönítési és tisztítási eljárások szemléltetésére a későbbiekben megadásra kerülő példák szolgálnak. Hangsúlyozni kívánjuk azonban, hogy a felsorol- 25 takon és szemléltetetteken kívül más szokásos elkülönítési vagy elválasztási eljárások is felhasználhatók. Mivel a (d)-sav-izomerek önmagukban nem használhatók gyógyászati készítmények hatóanyagai- 30 ként, adott esetben átalakíthatok gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus észtereikké és sóikká, hasonlóan, mint ahogy az (l)-sav-izomerek gyógyászatilag elfogadható sóikká és nem toxikus észtereikké átalakításával kapcsolatban leírtuk. 35 Az A általános képletű vegyületek és (l)-sav-izomeijeik, valamint gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus 1—5 szénatomos alkil-észtereik és sóik közvetlenül felhasználhatók gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, platelet-aggregáció gátló, fibrinolitikus és 40 sima-izom relaxáns gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. A vegyület eket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények hasznosak a különféle gyulladások csökkentésében és kezelésében, így például 45 a vázizomzat, az ízületek és egyéb szövetek gyulladásos állapotai, például olyan gyulladásos állapotok, mint a reuma, csonttörések, trauma utáni állapotok és csúz esetében. Azokban az esetekben, amikor a fenti állapotok fájdalommal és a gyulla- 50 dással kapcsolatos lázas állapottal járnak, a találmány szerinti eljárással előállítható, fent megnevezett vegyületek a gyulladás mellett ezeknek a tüneteknek a feloldására is használhatók. A találmány szerinti eljárás továbbfejlesztésével 55 előállított, hatóanyagként az A általános képletű vegyületeket vagy ezek (l)-sav-izomeijeit és gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus 1-5 szénatomos alkil-észtereit vagy sóit tartalmazó gyógyászati készítmények adagolása a gyulladások, fájdalom vagy 60 láz csökkentésére használt egyéb készítményekná elfogadott, ismert módszerekkel történik. így az adagolás történhet például orálisan, parenterálisan vagy helyileg, szilárd, fél-szilárd vagy folyékony adagokban, így például tabletták, kúpok, pirulák, 65 kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, 4
