174219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo-izokinolin-származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 174219 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS ORSZÁGOS Bejelentés napja: 1978.1. 19. (RO-958) Elsőbbsége: Franciaország: 1977.1. 20. (77 01516) 1977. XII. 23.(77 39028) Közzététel napja: 1979. IV. 28. Nemzetközi osztályozás: C 07 D 513/04 TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1980. VII. 31. Feltalálók« Szabadalmas: Farge Daniel vegyészmérnök, Reisdorf Daniel vegyészmérnök, Rhone-Poulenc Industries, Párizs, Thiais (Val-de-Marne), Jossin Alain vegyészmérnök, Saint Cloud Franciaország (Hauts-de-Seine),Ponsinet Gérard vegyészmérnök, Sucy-en-Brie (Val-de-Mame), Franciaország Eljárás új tiazolo-izokinolin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új tiazolo-izokinolin-származékok, (R)- és (S)-alakjaik, ezek keverékei, sóik és az ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására. Az I általános képletben R 1—10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent. A 3 505 340 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból vérnyomást növelő hatású, N-szubsztituált imino-tiazolo-piridinek, a 2 635 516 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból fájdalomcsillapító és lázcsökkentő hatású, szubsztituálatlan 3-(5-izokinolil-imino)-l,5,10,- 10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolinok ismeretesek. A találmány értelmében az I általános képletű új vegyületeket egy II általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-származék - ebben a képletben R a fenti jelentésű - ciklizálásával állíthatjuk elő. A reakciót általában savas közegben, melegítés közben hajtjuk végre. Különösen előnyösen 65 és 100 °C közötti hőmérsékleten, ásványi sav vizes oldatában, például vizes sósavban dolgozunk. A II általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint úgy állíthatjuk elő, hogy egy III általános képletű izotiocianátőt — ebben a képletben R a fenti jelentésű — egy IV képletű 3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-ízo lanolinnal reagál tatunk. A reakciót általában szerves oldószerben, például alkoholban, különösen etanolban, 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 174219 2 A 3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint fenilalaninból S. Yamada és T. Kunieda módszere [Chem. Pharm. Bull., 15,490(1967)] szerint állíthatjuk elő. S Ha az eljárásban L-fenilalanint használunk, akkor az I általános képletű vegyületet (S)-alakban kapjuk. Ha D-fenilalanint használunk, akkor az I általános képletű vegyületet (R)-alakban kapjuk. Ha D,L-fenilalanint használunk, akkor az I általános 10 képletű vegyületet (R,S)-alakban kapjuk. A III általános képletű izotiocianátot úgy állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű 5-amino-izokinolint — ebben a képletben R a fenti jelentésű — széndiszulfiddal kondenzálunk, majd diciklohexilkar- 15 bodiimidet adunk az elegyhez. A kondenzációt általában bázis, például egy tercier amin, különösen trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen szerves oldószerben, például piridinben, —10 és ♦25 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. 20 Az V általános képletű 5-amino-izokinolint egy VI általános képletű 3-alkil-izokinolinból — ebben a képletben R a fenti jelentésű — N. P. Buu-Hoi és munkatársai módszere [J. Chem. Soc., 3924 (1964)] szerint állíthatjuk elő. 25 A VI általános képletű izokinolint J. Murakoshi és munkatársai módszere [Yakugaku Zasshi, 79, 1578 (1959)] szerint, vagy F. Damerov módszere [Bér., 27. 2232 (1894)] szerint állíthatjuk elő. A találmány szerint az I általános képletű vegyüle- 30 teket úgy is előállíthatjuk, hogy az V általános képle-
