174191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamono-oxadiazolil- és- tiadiazolil- vegyületek előállítására
3 174191 4 alkil-, 3-8 szénatomos dkloalkil-, benzil-csoport, vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoport. Az 1-6 szénatomos alkil-csoport jelentése egyenes vagy elágazó 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, például metil-, etil-, izopropil-, n-butil-, s-butil-, izobutil-, t-butil-, n-amil-, s-amil-, n-hexil-, 2-etilbutil- vagy 4-metílamil-csoport. Hasonlóképpen az 1—4 szénatomos alkil-csoport kifejezés 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó alkil-csoport, mint például metil-, etil-, izopropil-, n-propii-, n-butil-, izobutil-, s-butil- vagy t-butil-csoport. A 3—10 szénatomos cikloalkil-csoport 3—10 szénatomot tartalmazó teb'tett gyűrű, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklooktil- vagy adamantil-cső port. Az adott esetben szubsztituált fenil-csoport nelyettesítetlen vagy egy vagy több olyan csoporttal szubsztituált csoporttal helyettesített fenil-csoportot jelent, amelyek nem változtatják meg lényegesen az I általános képletű vegyületek farmakológiái aktivitását, mint például a metoxí-csoport. A találmány szerint előállított heteioaril-vegyületeket a II-VII általános képletekkel jellemezhetjük - ahol R1 és R2 jelentése a fenti es R a heteroaril-gyűrű fentiekben megadott szubsztituense. Az I—VII általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol a heteroaril-gyűrűt 1-4 szénatomos alkil-csoport, előnyösen metil-csoport helyettesíti, R1 1 —6 szénatomos alkil-csoport, különösen 4—6 szénatomos alkil-csoport, 3-5 szénatomos alkenil-csoport vagy benzil-csoport és R2 3—6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy benzil-csoport. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely VIII általános képletű származékot - ahol Ar és R1 jelentése a fenti — acilezünk. A Vili általános képletű vegyületek acilezését előnyösen egy R2CO-X általános képletű sav-halogeniddel - ahol X klór- vagy brómatom és R2 jelentése a fenti - savmegkötő szer, például piridin vagy trietilamin jelenlétében végezzük iners oldószerben, például benzolban. Az acilezést végezhetjük a megfelelő sav-anhidriddel [(R2CO)2Oj iners oldószerben történő melegítéssel is. Az acilezés körülményei széles határok között mozognak [lásd például: „Chemistry of Amides” (1971) A. J. Beckwith, „Survey of Organic Synthesis”, (1970) Buehler és Pearson, „Organic Functional Group Preparations” (1968) Sandler és Karo, „Reagents for Organic Synthesis” (1968), Fieser és Fieser stb.]. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket is előállíthatjuk. Az I általános-képletben Ar jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, vagy fenilcsoporttal szubsztituált oxadiazolilgyurű vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiadiazolilgyűrü és a —NR’COR2 acilaminocsoport a heteroarilgyűrű szénatomjához kapcsolódik és R1 jelentése 1—10 szénatomos alkilcsoport, 2—6 szénatomos alkenilcsoport, 3—10 szénatomos cikloalkil-csoport-, adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l— 6 szénatomos)-alkil-csoport, R2 jelentése 1—8 szénatomos alkil-, 3—10 szénatomos cikloalkil-csoport vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy fenil-(l—6 szénatomos)-alkíl-csoport. Az I általános képletű hatóanyagot gyógyászatiig elfogadható hordozóval keverjük össze. Az I általános képletű vegyületek az akut túlérzékenységi betegségek megelőzésében és kezelésében, beleértve az asztmát is, valamint a status asthmaticus enyhítésében is hasznosnak bizonyulnak. A vegyületek alacsony toxicitásűak-Teszt eredmények: A találmány szerint előállított vegyületeket tengerimalac „chopped lung” teszttel, azaz antiallergiás hatás kimutatására használt in vitro teszttel vizsgáltuk. Ez a kísérlet közvetlenül méri az ingerre kiváltott anaphylaxisban a lassan reagáló anyagot [„SRS-A”]. „SRS-A”-t szabadít fel az asztmás emberi tüdő. A következő táblázat mutatja a vegyület 10 mg/ml koncentrációjánál elért százalékos csökkenést. A találmány szerint előállított vegyületeket, illetve a belőlük előállított készítményeket különböző módon adagolhatjuk és különféle formákban készíthetjük ki. Az adagolás orális, rektális, topikális, parenterális úton, például folytonos vagy megszakított intra-artériális infúzió útján történhet, például tabletta, szögletes tabletta, nyelv alá helyezhető tabletta, zacskó, ostyátok, elixir, szuszpenzió, aeroszol, kenőcs, például 1—10 súlyszázalék hatóanyagot tartalmazó bázis formájában, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, fiziológiailag elfogadható injekciós oldat és szuszpenzió formájában és injekciós oldatokhoz használatos hordozókon adszorbeált, sterilen töltött porok formájában. Előnyösen a készítményeket dózis-egység formájában állítjuk elő, előnyösen minden dózis egység 5—500 mg hatóanyagot tartalmaz (5—50 mg-ot parenterális adagolás esetén, 5—50 mg-ot inhalálás esetén és 25-500 mg-ot orális és rektális adagolás esetén). A napi dózis általában 0,5-300 mg/kg, előnyösen 0,5-20 mg/kg, bár természetesen az 1 általános képletű hatóanyag(ok) mennyiségét az orvos határozza meg a kezelés körülményeitől és a beteg állapotától és a hatóanyag adagolásának módjától, valamint a hatóanyag megválasztásától függően és így a napi dózis fent megadott mennyisége változhat. A leírásban a „dózis-egység” kifejezés fizikailag összefüggő egységet jelent, amely meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz általában egy gyógyászatiig elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval összekeverve, a hatóanyag mennyisége olyan, hogy egyszeri adagoláshoz egy vagy több ilyen egységre van szükség vagy többszörös egységek, mint például rovátkolt tabletták esetén a tablettának legalább egy részét, negyedét vagy a felét kell egyszeri alkalommal beadagolni. A találmány szerint előállított készítmények legalább egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak hordozóval összekeverve vagy hígítva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
