174185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-származékok előállítására
13 174185 14 11 a,l 5-Dihidroxi-l 6-metoxi-9-oxo-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-l-savak és metil-észtereik [(15 S, 16 S), (15 R, 16 S), (15 S, 16 R), (15 R, 16 R) izomerek] előállítása A) A 2. példa A) pontja szerint előállított 9a-acetoxi-1 la,l 5-dihidroxi- 16-metoxi-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-l -sav-metilészter izomer-elegyből 11,10 grammot feloldunk 600 ml benzolban, és azeotróp desztillációval szárítjuk, utána 72 ml 3,4- -dihidro-2H-piránnal és 102 mg vízmentes p-toluol•szulfonsawal elegyítjük. A reakcióelegyet 35 perc múlva nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk, így 14 gramm megfelelő lla,15- -bisz(tetrahidro-piranil)-étert kapunk. Ebből 8,46 g-ot 150 ml metanol és 100 ml víz elegyében oldunk, majd 21 g káliumhidroxid 100 ml 80%-os metanollal készített oldatát adjuk hozzá, és az elegyet két órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez telített nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatot adunk, majd utána etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban bepárolva 6,5 g lla,15-bisz[(tetrahidro-pirán-2-il)-oxi]-9- -hidroxi-16-metoxi-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-1 --savat kapunk. A termék a következő jellemzőkkel rendelkező olaj: MMR-spektrum: a legjellemzőbb abszorpciós sávok CDCl3-ban a következő - ő egységekben kifejezett - frekvenciáknál találhatók: 1,4-1,9, 3,1-4,5, 4,7-5,0, 5,3-5,8, 3,40-3,41, 3,44-3,48. 22 g Collins-reagens (piridil2 Cr03) 400 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 20 gramm celitet és az előbbi vegyület 6,5 g-jának 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük, ennyi idő alatt a reakció általában végbemegy. A reakcióelegyet egy liter dietil-éterbe öntjük, és utána szűrjük és vízzel mossuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó dietil-éter : hexán elegyet alkalmazva, így 3,4 gramm lla,15bisz[(tetrahidro-pirán-2-il)-oxi]- 9-oxo-16-metoxi-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-1-savat nyerünk. Ebből 1,650 grammot feloldunk 250 ml ecetsav : víz : tetrahidro-furán (19:11 :3) elegyben. A reakcióelegyet 40 °C-on 24 órát melegítjük, ezalatt a reakció általában befejeződik. A reakcióelegyet nátriumklorid hozzáadásával telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és utána vákuumban bepároljuk, 1,4 g anyagot kapunk, amely a 15-helyzetre nézve diasztereoizomer keverék. A kapott diasztereoizomer prosztán-savak elegyét savval mosott szilikagél oszlopon kromatografáljuk növekvő dietü-éter koncentrációjú dietil-éter : hexán eleggyel eluálva, így az előbbi négy izomer savból két párat kapunk gyakorlatilag tiszta állapotban. Ezek a savak 16-helyzetben azonos 9. példa abszolút konfigurációjúak és 15-helyzetben ellentétes abszolút konfigurációjúak. Az elsőként leoldott termék 630 mg olaj, amely a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik: M2d = —77,9° (c = 0,77, kloroform). MMR-spektrum adatai: a legjellemzőbb abszorpciós csúcsok CDCl3-ban a következő — S egységekben kifejezett - frekvenciáknál találhatók: 3,43, 3,9-4,4, 5,3-5,5, 5,6-5,8, 5,2-5,6. Infravörös abszorpciós spektrum (kloroformos oldat): a legjellemzőbb abszorpciós sávok a következő frekvenciáknál (cm'1) találhatók: 3400, 3005, 2955, 2930, 2870, 2660, 2240, 1740, 1710, 1600, 1455, 1405, 1240, 1150, 1090, 970. A másodikként leoldott termék 300 mg olaj, amely a következő jellemzőkkel rendelkezik: [a]2D° = -46° (c = 0,93, kloroform). MMR-spektrum adatai: a legjellemzőbb abszorpciós sávok CDCl3-ban a következő — 8 egységekben kifejezett - frekvenciáknál találhatók: 3,47, 3.8- 4,4, 5,3-5,5, 5,6-5,8, 5,2-5,6. Infravörös abszorbciós spektrum adatai (kloroformos oldat): a legjellemzőbb abszorpciós sávok a következő frekvenciáknál (cm-1) találhatók: 3380, 3010, 2955, 2930, 2870, 2660, 2240, 1747, 1715, 1610, 1510, 1455, 1410, 1265, 1240, 1155, 1090, 970. B) Az 1. példa szerint előállított kevésbé poláros 16 C-helyzetű izomer nátriumbórhidriddel végzett redukciójával kapott (lásd még a 2. példa B) pontját) 9a-acetoxi-l la,15-dihidroxi-16-metoxi-proszta-5- -cisz, 13-transz-dién-l-sav-metil-észter izomerelegy 1,35 grammját az A) pontban leírt eljárás szerint a megfelelő lla,15-bisz(tetrahidro-piranil)-éterré alakítjuk. 1,30 gramm 1 la,l 5-bisz(tetrahidro-piranil)-étert oldunk 50 ml vízmentes metanolban, majd 800 mg vízmentes káliumkarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán át, ezalatt a reakció általában végbemegy. A reakcióelegyet erősen savas kationcserélő gyantával semlegesítjük, amelyet nagyon gyorsan eltávolítunk szűréssel. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, így 1,18 g anyagot kapunk, amely két diasztereoizomer 9a-hidroxi-l 1 a,l 5 -bisz[(tetrahidro-pirán-2-il)oxi]-9-oxo-l 6-metoxi-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-l - -sav-metil-észter elegye. Az elegyet az A) pontban leírt eljárás szerint a két diasztereoizomer 11a,15- -dihidroxi-16-metoxi- 9-oxo-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-1-sav-metilészter elegyévé alakítjuk. Az észterek 16 C-helyzetben azonos abszolút konfigurációjúak, amely az A) pont szerint előállított két sav abszolút konfigurációjával ellentétes, és 15 C-helyzetben egymással ellentétes abszolút konfigurációjúak. A diasztereoizomer észterek elegy ét (az A) pontban a két 16 C-helyzetben izomer savra leírtak szerint) kromatografáljuk, a két terméket gyakorlatilag tiszta formában kapjuk meg. Az elsőként leoldott észter a következő jellemzőkkel rendelkező olaj: [®]2d = —85° (c = 0,82, kloroform). MMR-spektrum adatai: a legjellemzőbb abszorpciós csúcsok CDC13 -ban a következő - 8 egységekben kifejezett - frekvenciáknál találhatók: 3,47, 3,72, 3.8- 4,5, 5,3-5,6, 5,7-5,9. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
