174160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos inzulinból és oldott dez-fenilalanin-inzulinból álló antidiabetikus-inzulin-kombináció előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 174160 0 Bejelentés napja: 1975. IV. 11. (HO-1790) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1974. XII. 17. (P 24 59 515.1) Nemzetközi osztályozás: A 61 K 37/26 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. IV. 28. Megjelent: 1980. IV. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Dt. Magéi Adolf vegyész, Niederhausen/Taunus, Dr. Schöne Hans-Hermann vegyész, Bad Soden/Taunus, Dr. Geiger Rolf vegyész, Frankfurt/Main, Dr. Bürgermeister Wolfgang vegyész, Kelkheim/Taunus. Német Szövetségi Köztársaság Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt/Main Német Szövetségi Köztársaság Eljárás kristályos inzulinból és oldott dez-fenilalanin-inzulinból álló antidiabetikus inzulin- 1 Depó hatású (tartalék hatású) inzulin-készítmények előállítására vonatkozóan eddig két út volt ismeretes: Az inzulinhoz cink-ionok mellett depó-anyagokat adtak, mint amilyen a bisz-(4-amino-kinaldin-6-)-N,N’-karbamid-hidroklorid, globin vagy 5 a protamin, vagy kristályos vagy amorf inzulin-szuszpenziót alkalmaztak. A kristályos inzulin-szuszpenzió hatása csak nehezen kezd érvényesülni és gyakran túl sokáig tart. Az amorf inzulin-szuszpenzió hatása ezzel 10 szemben gyorsabban kezd érvényesülni, de túl hamar befejeződik. Ezért a kristályos és az amorf inzulint kombinálni is szokták abból a célból, hogy kedvező idő-hatás összefüggést érjenek el. Egy ilyen kombi- I5 náció azonban nem mindig rendelkezik hatásos depó-tulajdonsággal, mivel az egyes országok étkezési szokásaitól függően az inzulin hatásának kezdete sokszor túl lassan következik be, és a hatás tartama gyakran túl hosszú. Abból a célból, hogy 20 ezt kiküszöböljék, már sikerrel alkalmazták a kristályos inzulin és az oldott (különböző fajtájú) inzulin kombinációját is. Az ilyen kombinációnál azonban biztosítani kell, 25 hogy a tárolás folyamán az oldott inzulin nem alakul át kristályos inzulinná. Ezt eddig úgy akadályozták meg, hogy különböző fajtájú inzulint alkalmaztak, például kristályos marha-inzulint és oldott sertés-inzulint. 30 kombináció előállítására 2 Egy ilyen kombinációnak az a hátránya, hogy mindkét fajtával szemben antitestek képződnek. Néhány évvel ezelőtt kezdtek azonos fajtájú inzulint alkalmazni, mivel ilyenkor az immunológiai reakció okozta inzulin-rezisztencia fellépése esetén át lehetett térni egy másik, előzőleg még nem alkalmazott inzulinra, például a marha-inzulinról a sertés-inzulinra. Ez a lehetőség szűnik meg a különböző fajtájú inzulinok kombinációjának alkalmazásakor. A találmány tárgya eljárás kristályos inzulint és azonos fajtájú dez-fenilalaninBI-inzulint összesen 40—100 I.E./ml inzulint és 25—80mcg/100 I.E. cink-ionokat tartalmazó új inzulin-kombináció előállítására, oly módon, hogy 15-25 p közötti egységes nagyságú inzulin kristályokat és 0,3-1% cink-ionokat tartalmazó vizes, steril szuszpenzió 60—90 térfogatrészét 6,8—7,2 pH-értékű puffer•oldatban, amely konzerválószereket, sókat és cink-ionokat tartalmaz, amelyek a 40-100 I.E./ml inzulinra beállított szuszpenzió összcink-tartalmát kiegészítik 30-80 mcg/100 I.E. értékre, összekeverjük 40-10 térfogatrész vizes, steril, 6,8-7,2 pH-értékre pufferolt, a kristályos inzulinnal azonos fajtájú dez-fenilalanilB1-inzulin-oldattal, amely konzerválószeren kívül sókat és a 40-100 I.E./ml inzulinra beállított oldatra vonatkoztatva 25-40 mcg/100 I.E. cink-ionokat tartalmaz, és az így kapott - 60 :40—90 :10 térfogatarányú kristályos inzulin : oldott dez-fenilalaninB1-inzulint 174160
