174155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamono-5-benzil-pirimidinek előállítására
3 174155 4 Az (1) általános képletű vegyületek antibakteriális aktivitása szulfonamidok (például szulfadiazin, szulfadiamidin, szulfametoxazol, szulfakinoxalin, szulfadinmetoxazin, szulfomerazin és szulfametoxidiazin) egyidejű adagolásával fokozható. Az (I) általános képletű új vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A szilárd gyógyászati készítmények előállításához hordozóanyagként például cellulózt, dextrózt, kukoricakeményítőt, szacharózt, talkumot, magnéziumsztearátot, kalciumhidrogénfoszfátot, laktózt, zselatint és/vagy polivinilpirrolidont használhatunk fel. A folyékony gyógyászati készítmények előállításához felhasználható segédanyagok például karboximetilcellulóz, cellulóz, szorbit, szacharóz, cukor-színezékek és/vagy aroma-anyagok vizes oldatai, illetve szuszpenziói lehetnek. Parenterális adagolás céljára az (I) általános képletű vegyületeket célszerűen pufferoldatokkal elegyítjük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2.4- Diamino-5-(3’-metil-4’-hidroxí 5’-metoxi-benzilj-pirimidin 500 ml űrtartalmú lombikba 62,2 g 3 bróm4- -(metoxi-metoxi)-5-metoxi-benzaldehidet, 37,8 g anilino-propionitrilt, 45 ml dimetilszulfoxidot és 110 ml terc-butanolt mérünk be, és az elegyet a szilárd anyagok teljes mértékű feloldódásáig melegítjük. A reakcióelegyet +10° C-ra hűtjük, és részletekben összesen 19,4 g kálium-terc-butilátot adunk az elegyhez olyan ütemben, hogy a rendszer hőmérséklete ne emelkedjék 25° C-nál magasabb értékre. A beadagolás után az elegyet 5 órán át 40—50° C-on tartjuk, majd a terc-butanolt és a dimetilszulfoxidot vákuumban lepároljuk. A maradékot 300 ml metilénkloridban oldj idc, a metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 28,2 g nyers közbenső terméket kapunk. A kapott termékhez 41 g guanidin-hidrokloridot és 440 ml etanolt adunk, és az elegyet forrásig melegítjük. Az oldatba 40 perc alatt 69,4 ml 30%-os nátriummetilát-oldatot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet további 6 órán át forraljuk. A kivált nátriumkloridot kiszűrjük, és az alkoholt lepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml etanol és 150 ml víz elegyében oldjuk, és az oldatot tömény sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk. Az oldatot enyhe forrásig melegítjük, a kivált oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szűrletet ammóniával meglúgosítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 53 g (85%) 229° C-on olvadó 2.4- diamino-5-(3’-bróm-4’-hidroxi-5’-metoxi- benzil)-pirimidint kapunk. Elemzés a C, 2 : Hi 3N4O2 Br képlet alapján számított : C = 44,32%, H = 5,03%, Br = 24,57%, N = 17,23%, O = 9,84%, talált : C = 44,39%, H = 4,37%, Br = 25,03%, N = 16,70%, O = 9,53%. 2. példa 2,4-Diamino-5-(3’-bróm-4’-hidroxi-5’-metoxi-benzil)-pirimidin és hidrokloridja Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 3-metil-4-(met o xi -metoxi)-5-metoxi-benzaldehidet használunk fel. A kapott terméket 20—30%-os vizes alkoholból átkristályosítjuk. 85,3 g (79%) 189—193° C-on olvadó 2,4-diamino-5-(3’-metiM’-hidroxi-5’-metoxi-benzil)-pirimidint kapunk. A termék hidrokloridja 241—243° C-on olvad. Elemzés a C13H17N4O2CI képlet alapján: számított: C = 50,98%, H = 5,35%, Cl = 12,54%, N = 19,82%, O =11,32%, talált: C =51,11%, H = 5,45%, Cl = 13,51%, N= 19,46%, O = 10,84%. 3. példa 2.4- Diamino-5 -(3’-klóM’-hidroxi-5 ’-metoxi-benzil)-pirimidin Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 3-klór-4-(metoxi-meto xi)-5-metoxi-benzaldehidet használunk fel. A kivált csapadékot víz és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 238—240° C-on olvadó 2.4- diamino-5 -(3’-klór-4’-hidroxi-5 ’-metoxi-benzil)-pirimidint kapunk. Elemzés a C, 2Hí 3N4O2CI képlet alapján: számított: C =51,35%, H = 4,67%, Cl = 12,63%, N= 19,96%, O =11,40%, talált: C =51,38%, H = 5,16%, Cl = 12,38%, N =19,26%, O = 12,20%. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 2,4-diamino-5- -benzil-pirimidinek — ahol R 1-4 szénatomos alkil-csoportot vagy halogénatomot jelent - és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 0-amino-akrilnitrU-származékot - ahol R jelentése a fenti és R’ adott esetben szubsztituált anilino-csoportot vagy morfolino-csoportot jelent — alkoholos oldatban, forralás közben guanidinnel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
