174139. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-hidroxi-9-keto-vagy 1,9-dihidroxi-3-alkil-dibenzo [b,dú]piránok előállítására
11 174139 12 sav által okozott görcseit. Az analgetikus rángatózás gátlása standard laboratóriumi vizsgálat az analgetikus aktivitás bizonyítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ED50 -értéke (a görcsök 50%-os gátlására elegendő dózis): A vegyüld : nagyobb mint 20 mg/kg, B vegyület: 8,0 mg/kg, C vegyület: 4,2 mg/kg, D vegyület: 2,0 mg/kg. Az analgetikumként való felhasználáson kívül a találmány értelmében előállított vegyületeket köztes termékként felhasználhatjuk más redukált, vagy oxidált vegyületek előállítására is. így például, az A vegyület, amely a dibenzo[b,d]pirán-gyűrű 9-es helyzetében ketoncsoportot tartalmaz, ugyancsak ketoncsoport van az oldallánc utolsó előtti szénatomján, nátrium-bórhidriddel redukálva D vegyületté alakul, amely a fenti két szénatomon hidroxilcsoportot tartalmaz. Hasonlóképpen, a C vegyület és B vegyület redukcióval D vegyületté alakítható át. A találmány szerinti eljárással előállított analgetikus hatású vegyületeket gyógyszerészeti szempontból elfogadható higítószerekkel keverhetjük, a keveréket üres, rugalmas zselatin-kapszulákba tölthetjük oly módon, hogy az egyes aktív vegyületekbőí 1-1 kapszula egy analgetikus dózist tartalmazzon. A beteg, akit kezelünk, 1—4 kapszulát szedhet 1-4 alkalommal naponta, az orvos előírásai szerint. Más gyógyszerészeti készítményeket, mint például tablettákat, szuszpenziókat és más hasonlókat szintén használhatunk. 2. példa Az 1. példában leírt eljárással Bacillus cereus NRRL B—8172 sejtszuszpenziót készítünk. A kapott szuszpenziót 100—125 ml-es részletekben steril 500 ml-es Erlenmeyer lombikokba töltjük. Mindegyik lombikhoz 1,5 ml etanolban oldott 80 mg Dl-transz-3-(l ’1 ’-dimetilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-he xahidro-9 H-dibenzo[b ,d jpirán-1,9-diolt adunk. A hozzáadás után a tenyészeteket további 5 napon át inkubáljuk. Az inkubált lombikok tartalmát egyesítjük, az egyesített sejteket és táptalajt 4-szer egyenként 0,5 térfogatrész etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, 2-szer 0,1 térfogatrész vízzel mossuk, szárítjuk, majd az etilacetátot vákuumban lepároljuk. A keletkezett maradék az átalakulatlan kiindulási dióit, valamint a 4, fermentáció során keletkezett oxidációs termék keverékét tartalmazza. A maradékot etilacetátban 5 visszaoldjuk, az oldatot szilikagélen vékonyrétegre visszük fel, lemezenként 15-20 nç mintát alkalmazva. A lemezeket 1 :1 arányú benzol-etilacetát rendszerrel futtatjuk, levegőn szárítjuk, és UV-fényben határozzuk meg az átalakulási terméket. 10 A fentiek szerint eljárva 320 mg, az 1. példában meghatározott A, B, C, D terméket tartalmazó elegyet állítunk elő. 15 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az új I általános képletű 1-hidroxi-9-keto- vagy 1,9-dihidroxi-3-alkil-dibenzo[b,d]piránok előállítására, ahol az általános képletben X és 20 Y hidrogénatomok, vagy az egyik hidrogénatom és a másik metilcsoport, továbbá ahol R és R1 csoportok és az R2 és R3 csoportok közül az egyik hidrogénatom és a másik hidroxilcsoport, vagy ahol az R és R1 csoportok és az R2 és R3 csoportok 25 együttesen egy oxigénatomot, azaz egy ketoncsoportot jelentenek, továbbá ahol n 1, 2, 3 vagy 4, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet, - mint szubsztrátumot - ahol X és Y vagy hidrogénatomok, vagy az egyik hidrogénatom 30 és a másik metilcsoport, n 1, 2, 3 vagy 4, és ahol R és R1 csoportok egyike hidrogénatom és a másik hidroxilcsoport, vagy ahol ezek együttesen egy oxigénatomot, azaz egy ketoncsoportot alkotnak, Bacillus cereus NRRL B—8172 törzzsel oxi- 35 dálunk, fermentációs körülmények között majd a keletkezett terméket előnyösen szerves oldószeres extrakcióval elválasztjuk, és célszerűen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 40 módja, azzal jellemezve, hogy szubsztrátként (±)-t ransz-1 -hidroxi-3-(l ’,1 ’-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-he xahidro-9 H-dib enzo [b ,d ] pirán-9-on-t használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 45 módja, azzal jellemezve, hogy szubsztrátként (+)-transz-3-(l’,l ’-dimetil-heptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-l ,9-diol-t használunk. 1 ábra A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 804457 - Zrínyi Nyomda, Budapest 6
