174130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamido-3-(5-oxo-6-hidroxi-4,5-tihidro-1,2,4-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-származékok előállítására
174130 12 Táblázat folytatása 11 Legkisebb gátlókoncentráció (meg/ml) R Ri Esche- Staphyrichia lococcus coli aureus a-amino-4-hidroxi-fenilacetil-ch3 3,0 4,0 a-(3-metilamino-karbonil-3-metil-1-ureido)-fenilacetil-ch3 15,5 3,0 a-(imidazoli dindon-1 -il-karbonilamino)-fenilacetil-ch3 19,0 2,0 a-(3-metánszulfonil-imidazolidin-2-on-l - -ilkarbonilamino)-fenilacetil-ch3 9,5 5,0 a-(amino)tien-2--üacetil-ch3 6,5 6,0 a-(3-metil-3-metilamino-karbonil-1 - -ureido)tien-2- -ilacetil-ch3 14,2 1,0 a-(3-metánszulfonil-imidazolidin-2-on-l-il-karbonilamino)tien-2-ilacetil-ch3 4,7 1,0 a-[3-(2-klórbenzoil)-3-metil-1 -ureido]4-hidroxi-fenilacetil-ch3 11,1 0,7 cc-(3-metánszulfonilimid-azolidin-2-on-l - -ilkarbonil-amino)- 4-hidroxifenil-acetil-ch3 0,6 2,5 o-(3-metilaminokarbonil-3- -metil-1 -ureido)4- -hidroxi-fenilacetü-ch3 4,4 2,2 a-(imidazohdin-2--on-l-il-karbonilamino)-4-hidroxi-fenilacetil-ch3 5,6 2,1 A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárást a következő példákon mutatjuk be. 3-merkapto-4-metil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro- 1,2,4-triazin előállítása Egy 22 literes edényben levő 12,5 liter vízmentes etanolhoz nitrogéngáz légkörben lassú ütemben hozzáadunk 230 g nátriumot. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk és lassú ütemben állandóan nitrogéngázt áramoltatunk az edénybe. Az elegyet ezután 50°C-ra melegítjük és 1050 g (10 mól) 4-metiltioszemikarbazidot adunk hozzá. A hőmérséklet ekkor 40 °C-ra csökken. Ezután 15 30 g dietiloxalátot adunk az elegyhez tölcsér segítségével. A hozzáadást olyan sebességgel végezzük, hogy a reakcióelegyet 60 °C és 65 °C közötti hőmérsékleten tudjuk tartani. Az elegy hőmérséklete tehát lassan 65 °C-ig emelkedik. Ezután a reakcióelegyet négy óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Eközben csapadék képződik. A melegítés és keverés abbahagyása után fokozatosan fehér szilárd csapadék ülepszik le az edény fenekére, felette pedig átlátszó sárgás felülúszó folyadék marad. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, az átlátszó felülúszó rész legnagyobb részét leszívatjuk és a fehér színű kristályos terméket nátriumsója alakjában szűréssel eltávolítjuk a maradékból, majd száraz etanollal mossuk. A terméket vízben oldjuk és az oldat pH-ját 5.5- re állítjuk. Ezután egy kis mennyiségű anyagot leszűrünk és elöntjük. Ezután a szűrlet pH-ját 1.5- re állítjuk, lehűtjük és szűrjük. Ily módon 211,5 g terméket kapunk. Op.: 212-216 °C. 1. példa 36 ml vízhez keverés közben hozzáadunk 1,44 g 3-merkapto-4-metil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4- -triazint és 8,5 ml 1 n nátriumhidroxidot. A keletkező elegy pH-ját 8,3-ra állítjuk, majd híg sav adagolásával 7,6-ra csökkentjük. Ezután 4,5 g (9 mmól) 7-a-(terc-butoxikarbonilamino) fenilacetamido-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsavat adunk keverés közben az elegyhez és a keletkező elegy pH-ját 6,9-re állítjuk, ha a cefem-vegyület lassan oldatba ment. Az elegyet 55 °C-on keverjük, majd 1,75 óra után az elegy pH-ja 6,2-re csökken. A pH-t híg nátriumhidroxid-oldat adagolásával 7,3-ra állítjuk. 17,5 óra elteltével az elegy pH-ja 6,1-re csökken, amelyet híg nátriumhidroxid-oldattal 6,95-re növelünk. Ezt követően a reakcióelegyet jéggel hűtjük, szűrjük és a szűrlet pH-ját 1,5-re állítjuk be. Ekkor szilárd csapadék képződik, amelyet szűréssel elkülönítünk, híg savval (pH = 1,5) mosunk és levegőn szárítunk, így bamássárga színű port kapunk 3,60 g mennyiségben. A port 15 ml 3:1 arányú víz/metanol elegyben, amelynek a pH-ja 6,5, oldjuk. Az oldatot rotációs bepárlóban kis térfogatra (körülbelül 3 ml) besűrítjük, közben izopropilalkoholt adunk hozzá annak érdekében, hogy a rotációs bepárlóban való bepárlás közben es annak vége felé a habosodást elkerüljük. A mara-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
