174130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamido-3-(5-oxo-6-hidroxi-4,5-tihidro-1,2,4-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-származékok előállítására
7 174130 8 7-(a-formiloxifenilacetamido)-3-(4-etil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3- -iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(a-acetoxifenilacetamido)-3-(4-izobutil-5- -oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3- -iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(a-karboxifenilacetamido)-3-(4-metil-5-oxo-6- -hidroxi4,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3- -iltio)metil-3-cefem4-karbonsav, 7-[a-(karboxi)4-hidroxifenilacetamido ]-3- -(4-etil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4- -triazin-3-iltio)metil-3-cefem4-karbonsav, 7-[a-(karboxi)-4-klórfenilacetamido]-3-(4-n-propil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4- -triazin-3-iltio)metil-3-cefem4-karbonsav, 7-[a-(karboxi)-l-tetrazolilacetamido]-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-c-;fem4-karbonsav, 7(a-aminofenilacetamido)-3-(4-met0-5-oxo-6- -hidroxi4,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3- -iltio)metil-3-cefem4-karbonsav, 7-(a-aminofenilacetamido)-3-(4-etil-5-oxo-6- -hidroxi4,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3- -iltio)metil-3-cefem4-karbonsav, 7-[a-(amino)-l-tetrazilacetamido]-3-(4-rnetil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3- iltio)metil-3-cefem4-karbonsav, 7-[a-(amino)4-hidroxifenilacetamido]-3-(4- -etil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l ,2,4- -triazin-3-iltio)metil-3-cefem4- -karbonsav, és a 7-[a-(amino)4-klórfenilacetamido]-3-(4-etil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem4-karbonsav. Az (I) általános képletű cefalosporin-vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják a (VI) általános képletnek megfelelő származékok. Az ilyen szerkezetű vegyületek kiválóan alkalmazhatók más, a találmány szerinti vegyületek előállításánál közbenső termékekként. Ezek a vegyületek szokásos acilezési módszerekkel könnyen átalakíthatok más vegyületekké, amelynek során a 7-es helyzetben levő szabad amino-csoportot egy másik, előzőekben megadott acil-csoporttal helyettesítjük acilezés útján. A (VI) általános képletű vegyületek szabad sav formájú képviselői a következők lehetnek: 7-amino-3-(5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4--triazin-3-iltio)metil-3-cefem4-karbonsav, 7-amino-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro--l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem4--karbonsav, 7-amino-3-(4-etil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-íltio)metil-3-cefem4--karbonsav, 7-amino-3-(4-n-propil-5 -oxo-6-hidroxi4,5- -dihidro-1,2,4-triazin-3-iltio)metil-3- -cefem4-karbonsav, 7-amino-3-(4-izopropil-5-oxo-6'hidroxi4,5- -dihidro-l ,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem- 4-karbonsav, 7-amino-3-(4-n-butil-5-oxo-6-hidroxi4,5- -dihidro-l ,2,4-triazin-3-iltio)metil-3- -cefe m4-karb onsav, 7-amino-3-(4-szek-butil-5-oxo-6-hidroxi4,5- -dihidro-1,2,4-triazin-3-iltio)metíl-3- -cefem4-karbonsav, és a 7-amino-3-(4-izobutil-5-oxo-6-hidroxi4,5- -dihidro-1,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem- 4-karbonsav. Az (I) általános képletű vegyületek a cefalosporinok előállításánál jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Ezek a vegyületek könnyen előállíthatok oly módon, hogy valamely 3-acetoximetilcefalosporin-vegyület 3-as helyzetében levő acetoxi-csoportot megfelelő csoporttá helyettesítjük. így az (I) általános képletű cefalosporin-vegyületek egy része a megfelelő 3-acetoximetil-cefalosporinokból jól ismert helyettesítési reakciókkal állítható elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be az A) reakcióvázlaton könnyen hozzáférhető 7-aminocefalosporánsavból (7—ACA). Az A) reakcióvázlat értelmében a 7-ACA acetoxi-csoportját a megfelelő triaziniltio-származékot adó csoporttal helyettesítjük. A kapott termék a megfelelő 7-amino-cefalosporin, amely az (I) képletnek megfelelő vegyület. Ez a vegyület jól ismert acilezési módszerekkel az (I) képletű 7-acilamido-cefalosporin-vegyületté alakítható. A fenti reakciósort úgy módosíthatjuk, hogy a 7-ACA-t először acilezzük a 7-es helyzetben, így a megfelelő 7-acilamidocefalosporinsavat vagy ennek észterét kapjuk. A keletkező terméket, ha ez egy észter, hasítjuk annak érdekében, hogy a 4-helyzetű észtervédő csoportot eltávolítsuk, és a keletkező savat helyettesítési reakcióval a megfelelő (I) képletű vegyületté alakítjuk. Ilyen módszerek jól ismertek a szakterületen. A 3-as helyzetben levő acetoxi-csoport helyettesítésére alkalmas vegyület egy 3-merkapto-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin lehet, amely helyettesítetlen vagy a 4-es helyzetben egy, az előzőekben megadott rövidszénláncú alkil-csoporttal helyettesítve van. Ezek a 3 merkapto-1,2,4-triazinok Pesson és mtsai. által a Bulletin de la Société Chimique de France (1970), 1590—1599. oldal irodalmi helyen ismertetett módon állíthatók elő. Az itt leírt módszer szerint az 1,2,4-triazint úgy kapjuk, hogy valamely tioszemikarbazidot dietiloxaláttal reagáltatunk nátriumetoxid jelenlétében. Az előállítást a B) reakcióvázlat mutatja. A B) reakcióvázlaton bemutatott vegyületekben R! hidrogénatom vagy valamely, az előzőekben megadott rövidszénláncú alkil-csoport. Ahogy már említettük, a termék tautomer formákban létezik. A tautomer helyzetet Pesson és mtsai. a Bulletin de la Société Chimique de France (1970) folyóirat 1599-1606. oldalain ismertetik. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során alkalmazott helyettesítési reakcióban a megfelelő 3-acetoximetil-vegyületet előnyösen valamely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
