174130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamido-3-(5-oxo-6-hidroxi-4,5-tihidro-1,2,4-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-származékok előállítására
25 174130 26 24 ml száraz tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 408 mg (0,8 mmól) 19. példa szerinti terméket és 917 mg (7 mmól) N-trimetilszililacetamidot. Az oldódás 10 perc alatt végbemegy és 15 perc elteltével az oldatot jeges fürdőbe tesszük, majd 1,6 ml propilénoxidot és 65 mg üátriumhidrogénkarbonátot, ezt követően pedig 145 mg (0,96 mmól, 1,2 mólegyenérték) N-klórformil-N,N’-dimetilkarbamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet ekkor kivesszük a jeges fürdőből és 20 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet rotációs bepárlóban kis térfogatra (körülbelül 10 ml) betöményítjük és jeges vizet adunk hozzá. A keletkező szuszpenziót keverjük és a pH-t 6,5-re állítjuk. A kapott oldatot 2 térfogatnyi éterrel mossuk és a vizes fázist rotációs bepárlóban addig pároljuk, ameddig az étert eltávolítjuk. A vizes elegyet ezután 1,7 pH-ra savanyítjuk és a keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és részben még a szűrőn szárítjuk. A még nyirkos terméket azután vákuumban szárítjuk. Ily módon 96 mg 7-[á-(3-metil-3-metilaminokarbonil-l-ureido) tien-2-ilacetamido]-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2, 4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk halvány, sárgásbarna por alakjában. NMR, DMSO d6 -D2 O: 7,43, 7,10 és 7,01 (m, 3H, tienil), 5,79 (s, 1H, 7—CH), 5,70 (d, 1H, 7a-H), 5,05 (d, 1H, 6a—H), 3,65 (m, 2H, 2-CH2), 3,27 (s, 3H, triazin N-CH3), 3,08 (s, 3H, CO-N(CH3)-CO), és 2,67 ppm (s, 3H, CONH(CH3). 20. példa 21. példa A 20. példában leírt módon járunk el, de az N-klórformil-N,N’-dimetilkarbamidot 217 mg (0,96 mmól) l-klórformil-3-metánszulfonilimidazolidin-2-onnal helyettesítjük és ily módon 242 mg 7 - [ a-( 3-metánszulfonilimidazolidin-2-on-l -ilkarbonilamino)tien-2-ilacetamido]- 3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4--karbonsavat kapunk. NMR, DMSO d6 : 9,52 (d, 1 H, NH), 8,72 (d, 1H, NH), 7,45, 7,10 és 6,99 (m, 3H, tienil), 5,88 (d, 1H, 7—CH), 5,74 (q, 1H, 7a—H), 5.08 (d, 1H, 6a—H), 4.08 (m, 2H, 3-CH2), 3,78 (b, 4H, N-CH2-CH2-N), 3,60 (m, 2H, 2-CH2), 3,34 és 3,28 ppm (két s, 6H, triazin N-CH3 és S02CH3). 15 ml száraz THF-hez hozzáadunk 317 mg (0,5 mmól) 7-(a-amino4-hidroxifenilacetamido)- 3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3- -iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav-trifluoracetát-sót. A keletkező szuszpenzióhoz ezután hozzáadunk 0,59 g N-trimetilszililacetamidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, ekkor az oldódás befejeződik. Az elegyet azután 0 °C-ra hűtjük, majd 50 mg trietilamint és 1 ml propilénoxidot adunk hozzá. A kapott elegyhez ezt követően 123 mg (0,5 mmól) N-(o-klórbenzoil)-N-(klórformil)-metilamint adunk és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, majd szűrjük. A szűrlethez 1 ml vizet adunk, de csapadékkiválás nem történik. Az elegyet ezután vákuumban körülbelül lOml-re bepároljuk és a tömény elegyhez előbb 50 ml etilacetátot, ezt követően pedig 50 ml vizet adunk, a pH-t pedig nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re állítjuk. Az etilacetátos réteget elkülönítjük a vizes rétegtől, a vizes réteghez 50 ml friss etilacetátot és 15 ml THF-t adunk, majd a vizes réteg pH-ját 1 n sósavval 2,5-re állítjuk. A szerves réteget elkülönítjük a vizes rétegtől, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet azután vákuumban körülbelül 10 ml-re bepároljuk és a maradékhoz 20 ml vizet adunk. Az elegyből szűréssel 150 mg 7-/a-[3-(2-klórbenzoil)- 3-metil-l -ureido]4-hidroxifen í I a c e tárni do/-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-1,2,4- triazin-3-iltio)metil-3-cefem4-karbonsavat különítünk el. NMR, DMSO d6 : 7,35 (b, 4H, o-klórbenzoil), 6,96 (q, 4H), p-hidroxifenil), 5,83 (q, IH, 7a—H), 5,47 (d, 1H, 7—CH), 4,99 (d, 1H, 6a—H), 4,13 (m, 2H, 3—CH2), 3,56 (m, 2H, 2-CH2), és 3,3 ppm (b, 6H, triazin N-CH3 és CO—N(CH3 )—CO). 22. példa 23. példa 25 ml száraz THF-hez, amely 1,18 g (9 mmól) N-trimetilszililacetamidot tartalmaz hozzáadunk 634 mg (1,0 mmól) 7-(a-amino-4-hidroxifenilacetamido)-3-(4-metil-5- oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l ,2,4- -triazin-3-iltio)metil-3-cefem4-karbonsav-trifluoracetát-sót. A cefalosporin-vegyület hozzáadásának a befejezése után 15 perccel az oldódás teljessé válik. A keletkező oldatot ezután 0 °C-ra hűtjük jég-aceton-elegyben és 84 mg (1 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot, majd pedig 1 ml propilénoxidot adunk hozzá. Ezt követően 226 mg (1 mmól) 1-klórformU-3-metánszulfonilimidazolidint adunk az elegyhez és szobahőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 1,5 óra hosszat. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük és a szűrlethez 1 ml vizet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
