174118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új n-(2-hidroxi-etil)-nikotinamid-salétromsavészter és sói előállítására
13 174118 14 mértük a szisztémás vérnyomás változását. A kapott eredményeket a következő táblázat szemlélteti. Táblázat Vizsgált vegyület Szisztémás Adag vérnyomás Gug/kg) változása % ban Hatás tartóssága (perc) 1. példa vegyülete 50 16 22 2. példa vegyülete 50 20 17 Nitroglicerin 50 45 8 Az I képletű N-(2-hidroxi-etil)-nikotinamid-salétromsavészter hatását a 3 036 074 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 8. példájában ismertetett N,N-bisz(2-hidroxi-etil)-nikotinamid-disalétromsavészter hatásával összehasonlítva megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyület 20 jug/kg-os adagban észrevehetően fokozza a szívkoszorúér véráramlását, és a hatás 100 /ig/kg adag esetén 20 percnél is hosszabb volt. Az ismert vegyület ilyen jelentős hatást nem fejtett ki. A találmány szerinti vegyület a szisztematikus vérnyomást és a szívritmust lényegesen kisebb mértékben befolyásolja — növeli —, mint a bisz-vegyület, és 150jug/kg feletti intravénás adagban elektrokardiogrammal kimutatható angina pectorisban szenvedő betegekre kedvező hatással volt, míg az ismert bisz-vegyület 300 ^ig/kg adagban sem fejtett ki ilyen jótékony hatást. A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelezését szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelezését szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa S g nátriumhidrogénkarbonát, 15 ml víz, 1,69 g monoetanolamin-nitrát-salétromsavészter és 20 ml kloroform keverékéhez 0 és 5° közötti hőmérsékleten keverés közben 10—30 perc alatt lassan hozzáadunk 2,5 g nikotinilklorid-hidrokloridot. A hozzáadás befejezése után a keverést további 30 percig folytatjuk, majd a kloroformos réteget elválasztjuk. A visszamaradt vizes réteget kloroformmal extraháljuk, és a kivonatot az elválasztott klorofonnos réteggel egyesitjük. A szerves réteget káliumkarbonát vizes oldatával mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot dietiléter és izopropanol 1 :1 arányú elegyében oldjuk, majd az oldaton át hűtés közben hidrogénklorid gázt buborékoltatunk át, mire 2,35 g N-(2-hidroxietiI)-nikotinamid-hidroklorid-salétromsavésztert kapunk. Etanolból átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspontja 132°. 2. példa 1,69 g monoetanolamin-salétromsavészter 20 ml piridinnel készült oldatához 5°-on keverés közben 10-30 perc alatt lassan hozzáadunk 2,5 g nikotinilklorid-hidrokloridot. A reakciókeveréket további 30 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és az oldatot nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot kovasavgélen (Wakogel C-200, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japán) kromatografáljuk, és benzol és etanol 5:1 arányú elegyével eluáljuk. Az eluátumot bepárolva félig szilárd tömeget kapunk. Dietiléterből átkristályosítva, 1,97 g N-(2-hidroxietil)-nikotinamid-salétromsavésztert kapunk. Az így kapott kristályokat dietiléterből átkristályosítva, a terméket színtelen tűkristályok alakjában kapjuk. Olvadáspontja 92-93°. 3. példa 10 g N-(2-hidroxietil)-nikotinanüd-hidroklorid-salétromsavészter vizes oldatát nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával közömbösítjük. Az oldatot kloroformmal extraháljuk, a kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietiléterből átkristályosítva, 7 g N-(2-hidroxietil)-nikotinamid-salétromsavésztert kapunk. Izopropanol és dietiléter elegyéből átkristályosítva színtelen tűkristályokat kapunk. Olvadáspontja 93°. 7. példa 1,145 g N-{2-hidroxietil)-nikotinamid-nitrátot keverés közben lassan hozzáadunk -10 és -5° közötti hőmérsékleten hűtött 3 ml füstölgő salétromsavhoz. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket 0-5°-on további 1 óra hosszat keverjük, majd dietilétert adunk hozzá, mire színtelen kristályok alakjában 1,15 g N-(2-hidroxietil)-nikotinamid-nitrát-salétromsavészter válik ki. A kristályokat vizes nátriumkarbonát oldatban oldjuk, és az oldathoz etilacetátot adunk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot dietiléterből átkristályosítva, N-(2-hidroxietil)-nikotinamid-salétromsavésztert kapunk. A terméket dietiléterből újra átkristályosítva, 90—92° olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
