174114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminosav-származékok előállítására
174114 8 I hetünk még aerosol készítményeket is, ugyancsak 0,1 — 1 mikrogramm/gramm hatóanyag-koncentrációval, valamint perlingvális tablettákat 10 mikrogramm/tabletta hatóanyagtartalommal és 1/2—1 óra szétesési idővel. A retard hatású nagymolekulasúlyú polimerek készülhetnek például szuszpenziós formában is 1—5 mikrogramm/gramm hatóanyagtartalommal. Ugyancsak retard hatású injekciós készítmények készíthetők fenti polimerből, vagy vegyületeinknek nagymolekulájú szerves bázisokkal (például protamin, histon) alkotott sóiból is, 10—20 mikrogramm/ampulla hatóanyagra számított dozírozással. A bőrgyógyászati és kozmetikai hintőporok vivőanyaga ugyancsak a szokásos (például talkum) lehet, 0,1—1 mikrogramm/gramm hatóanyagtartalom mellett. A szemészeti célra alkalmazott szemcseppek, illetve könnyel elegyedő, vagy nem elegyedő kenőcsök 0,1—1 mikrogramm/gramm hatóanyagtartalmúak. Gyermeggyógyászati készítmények esetében a célszerű hatóanyag-dozírozás 0,3 mikrogramm/testsúlykilogramm. Valamennyi steril készítményt célszerű steril szűréssel előállítani. A felsorolt készítmények számos kombinációja fokozza, kiegészíti, illetve motiválja az elérni kívánt preventív gyógyászati, illetve kozmetikai hatást. Jelen szabadalmunkban elsősorban az alábbi aktív adalékok alkalmazását helyezzük oltalom alá: A-, C-, E- és K-vitamin, nyomelemek, kortizon és származékai, progeszteron, pajzsmirigyhormonok, radiomimetikus és immunszupresszív hatású anyagok, pszichofarmakonok, különösen trankvillánsok, illetve timoleptikumok, organoszilícium-vegyületek, gerontológiai készítmények, vérkoleszterinszintcsökkentők, orális antidiabetikumok, gyulladás-csökkentők, antihisztaminok. Az aktív adalékok dozírozása általában azonos az önálló formában szokásos terápiás dózisukkal. Vegyületeink felhasználhatók nutritiv, vagy gyógypremix adalékanyagként is. Részben súlynövelő hatásúak, részben csökkentik az A-vitamin igényt, illetve javítják annak felszívódását és metabolizmusát. Javítják a nyomelemek felszívódását és növelik azok vérszintjét. Adagolásuk állattakarmányozási adalékanyag céljára orálisan 100—300, célszerűen 200 nanogramm/testsúlykilogramm/nap. Ez általában tápba keverve 1—5 mikrogramm/kilogramm takarmánykoncentrációnak felel meg, vagyis 1—2 milligramm/takarmány tonna (0,001—0,002 ppm koncentráció). Tekintettel az igen kis koncentrációra, felhasználásuk takarmány adalékként igen gazdaságos célszerűen vitaminpremixekben, vagy olyan mikrokapszulákban, melyek más szükséges takarmányadalékok mellett a találmány szerinti vegyületeket is tartalmazzák, illetve itatótáp folyadékban, nyalósóban, esetleg spray formában. A vegyületek alkalmazhatók a humán gyógyászati formákhoz hasonló megoldásban állatgyógyászati célokra is (például hámosodás, sebgyógyulás, csonttörések). Az I általános képletű vegyületek közös szerkezeti tulajdonsága, hogy egy a-helyzetben szubsztituált dikarbonsav, vagy annak más helyzetben is szubsztituált származéka co-helyzetű karboxil-csoportján keresztül savamid-kötéssel olyan primer vagy szekunder alkilaminhoz kapcsolódik, amely különféle szubsztituensek mellett alkil-oldalláncán co-helyzetben erősen savas karakterű szulfonsav-csoportot tartalmaz. A találmány tárgyát képező a) eljárásváltozat szerint úgy járunk el, hogy egy III általános képletű cisztamin-származékot amino-csoportján egy II általános képletű a-amino-dikarbonsav-származékkal acilezünk. A cisztamin-származék acilezésekor előnyösen a vegyes anhidrides eljárást követjük. A kapcsolás során nyert IV általános képletű vegyületeket előnyösen hidrogénperoxiddal, vagy persavakkal reagáltatva a diszulfid-kötés oxidativ hasításával alakítjuk I általános képletű vegyületekké. I általános képletű vegyületeket kapunk, ha a c) vagy d) eljárásváltozat szerint először egy olyan VIII általános képletű a-amidot állítunk elő, amelynek amin-komponense erősen savas karakterű funkciós csoport helyett más funkciós csoportot tartalmaz. E csoport lehet például halogénatom, vagy p-toluol-szulfoniloxi-csoport [J. Chem. Soc. 824, (1964)], amikor is egy alkáli-szulfittal, vagy alkáli-hidrogén-szulfittal történő szubsztitúció segítségével kapjuk a szulfonsav-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket. Ilyen funkciós csoportként hidroxilcsoportot tartalmazó VII általános képletű vegyületekből a c) eljrárásváltozat szerint észteresítés útján először egy VIII általános képletű vegyületet állítunk elő. Az e) eljárásváltozat szerint például fém-nátriummal XII általános képletű savamidok savas karakterű savamid-hidrogénatomjai egyikét fémmel helyettesítjük, s az így nyert vegyületet egy XIII általános képletű 2-bróm-etánszulfonsawal, vagy ennek sójával reagáltatjuk. Az f) eljárásváltozat esetén először egy XIV általános képletű a-amino-glutárimidet, vagy a-amino-szukcinimidet alkáli-sóvá alakítunk, majd imid-nitrogénatomján alkilezzük. Alkilező szerként egy XIII általános képletű 2-bróm-etánszulfonsav, vagy 3-bróm-propánszulfonsav-származékot alkalmazunk. Az így nyert N-szulfoetil-, vagy N-szulfopropil-származékot enyhén alkalikus közegben részletes hidrolízisnek vetjük alá, ekkor a gyűrűs vegyületből túlnyomórészt oamid képződik, amely a kis mennyiségű a-amidtól ioncserélő kromatográfia segítségével megtisztítható, majd hidrazinnal I általános képletű vegyületté alakítható. I általános képletű vegyületekhez juthatunk a g) eljárásváltozat segítségével is. Ha ugyanis egy XVII általános képletű pirrolidon(l)-karbonsav-(5) („piroglutaminsav”) vagy piperidon( 1 )-karbonsav-(6) lép reakcióba egy VI általános képletű taurin-, homotaurin- vagy N-alkil-taurin-származékkal, vagy ezek alkálifém- vagy tercier bázissal képezett sóival, akkor a laktámgyűrű felnyitása útján az I általános képletű co-amidok keletkeznek. A b) eljárásváltozat során az I általános képletű vegyületeket savamid-kötés kialakításával állítjuk elő. Ilyenkor egy V általános képletű, amino-csoportján, vagy amino- és a-karboxil-csoportján védőcsoporttal, illetve védőcsoportokkal szubsztituált a-aminodikarbonsav-származékot cj-karboxil-csoportjával kapcsolunk egy VI általános képletű 2-amino-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
