174113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (L)-1-(4-hidroxi-fenoxi) -2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán előállítására
IS 174113 16 adunk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott 1 -izopropil-amino-2S-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenoxi)-propánt etil-acetátból átkristályosítjuk, olvadáspont 129-130°, [cc]p0= —1° ± 1 (c = 0,940, metanolban). A termék hidrokloridjának olvadáspontja 125- -126°, 129-130°, [a]o°= —26° ±1 (c = 1, metanolban). A kiindulóanyagként alkalmazott 4-(2S,3-epoxi-propoxi)-fenil-/3-D-glüko-piranozidot az alábbiak szerint állítjuk elő: a) 100 g 4-hidroxi-fenil-/3-D-glüko-piranozid és 60,5 g 1-0-benzil-2S-anhidro-D-glicerin 366 ml 0,1 N nátriumhidroxidban és 740 ml aceto-nitrilben készített oldatát 50 óra hosszat nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert vízsugár-vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 1 liter vízzel felvesszük. A kikristályosodott terméket leszívatjuk, 1 liter vízből átkristályosítjuk és szárítjuk. 4-(3-Benzil-oxi-2S-hidroxi-propoxi)-fenil-/3-D-glüko-piranozidot kapunk, olvadáspont: 146-147°, szilikagél rétegkromatogramon metilén-klorid/metanol 3 :1 rendszerrel az Rf.érték 0 45 [a]p°= -34° ±1° (c = 1,027, metanolban). b) 123 g 4-(3-benzil-oxi-2S-hidroxi-propoxi)-fenil-|3-D-glüko-piranozid 1400 ml piridinben készített oldatához jéggel való hűtés közben 270 ml ecetsavanhidridet adunk, 16 óra hosszat körülbelül 25°-on állni hagyjuk és jeges vízzel feltöltjük 3000 ml-re. Két órás állás után a kristályos terméket leszívatjuk, 500—500 ml vízzel háromszor mossuk, szárítjuk és 700 ml etanolból átkristályosítjuk. Termékként 4-(2S-acetoxi-3-benzil-oxi-propoxi)-fenil-2,3,- 4,6-tetra-0-acetil-/3-D-glüko-piranozidot kapunk, olvadáspont 93-95°, szilikagél rétegkromatogramon metilén-klorid/etil-acetát 85 :15 rendszerrel Rf-érték 0,37, [aft°= —22° ±1° (c = 0,967, kloroformban). c) 144 g 4-(2S-acetoxi-3-benzoil-oxi-propoxi)-fenil-2,3,4,6-tetra-0-acetil-/3-D-glüko-piranozid 1500 ml metanolban készített oldatát 14 g 5%-os palládium-szén katalizátorral normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert vízsugár-vákuumban ledesztilláljuk. Éter-petroléter oldószerelegyből való átkristályosítás után 4-(2S-acetoxi-3-hidroxi-propoxi)-fenil-2,3,4,6-tetra-0-acetil-/3-D-glüko-piranozidot kapunk, olvadáspont 103- —105°, szilikagél rétegkromatogramon metilén-klorid/etil-acetát 85 :15 rendszerrel, az Rf-érték 0,22, [a]p°= —29° ±1° (c = 1,141, kloroformban). d) 116 g 4-(2S-acetoxi-3-hidroxi-propoxi)-fenil-2,3,4,6-tetra-O-acetü-0-D-glüko-piranozid 700 ml piridinben készített oldatához jéggel való hűtés közben egy óra alatt cseppenként 174 ml metán-szulfonsav-kloridot adunk és 5 ófa hosszat körülbelül 25°-on állni hagyjuk. A reakciókeveréket jeges vízzel 5 literre feltöltjük, ekkor a termék kikristályosodik. A kristályokat leszívatjuk, vízzel alaposan mossuk, szárítjuk és 800 ml forró etanolból átkristályosítjuk. így 4-(2R-acetoxi-3-metán-szulfonil-oxi-propoxi)-fenü-2,3,4,6-tetra-0-acetil-/3-D-glüko-piranozidot kapunk, olvadáspont 110—115°, szilikagél rétegkromatogramon metilén-klorid/etil-acetát 85 :15 rendszerrel az Rf-érték 0,20, [a]p°= -28° ±1° (c = 1,223, kloroformban). e) 103 g 4-(2R-acetoxi-3-metán-szulfonil-oxi-propoxi)-fenil-2,3,4,6-tetra-0-acetil-/3-D-glüko-piranozid 3 üter metanolban készített szuszpenziójához 250 g frissen regenerált és vízmentes metanollal mosott, erősen bázikus anioncserélő gyantát (Dowex® 1 (OH-), 0,149-0,295 mm lyukbőségnek megfelelő szemcseméret) adunk és 30 percig körülbelül 25°-on erősen keverjük. Az anioncserélő gyantát leszűrjük és 500 ni metanollal mossuk. A szűrletet vízsugár-vákuumban körülbelül 300 ml-re bepároljuk és keverés közben 1 liter étert adunk hozzá. A kikristályosodott terméket leszívatjuk és etanol-éter oldószer-elegyből átkristályosítjuk. Termékként 4- -(2S,3-epoxi-propoxi)-fenil-ß-D-glüko-piranozidot kapunk, olvadáspont 134-136°, szilikagél rétegkromatogramon metilén-klorid/metanol 3 :1 rendszerben az Rf-érték 0,37, [a]p0= -44° ± 1°, MhV -168° ±1° (c= 1,703, metanolban). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I képletű (L)-l-(4-hidroxi-fenoxi)-2- -hidroxi-3-(izopropil-amino)-propán és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy, az I képletű vegyület (DL) racemátjának megfelelő vegyületből valamely optikailag aktív savval képezett savaddíciós sóját frakcionált kristályosítással diasztereomer sókká bontjuk fel, az (L) formának megfelelő diasztereomer sót elválasztjuk, és az I képletű vegyület optikailag aktív (L) formáját felszabadítjuk, vagy b) valamely II általános képletű vegyületet — ahol Xi hidroxilcsoportot és Yi reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent, vagy Xt és Yi együtt epoxicsoportot képez, és ez esetben az epoxid abszolút konfigurációja (S)-formának felel meg - izopropil-aminnal reagáltatunk, vagy c) valamely III általános képletű vegyületből — ahol Zi /3-D-glüko-piranozidil-csoportot jelent - vagy e vegyület sójából a Z1 csoportot hidrolízissel lehasítjuk, vagy d) valamely IV általános képletű vegyületből — ahol Z2 hidrogénatomot vagy benzil-csoportot jelent és legalább az egyik Z2 csoport hidrogénatomtól eltérő jelentésű — vagy e vegyület sójából a Z2 csoport(ok)at redukcióval lehasítjuk, vagy e) valamely V képletű vegyületet vagy e vegyület sóját redukáljuk, és kívánt esetben a kapott szabad bázist sóvá, vagy a kapott sót szabad bázissá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív savként (+)-di-0,0’-p-toluolil-D-borkősavat használunk. 3. Az 1. igénypont c) eljárásváltozatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy olyan III általános képletű vegyületet, amelyben Zt jelen5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
