174113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (L)-1-(4-hidroxi-fenoxi) -2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán előállítására
3 174113 4 sztereomer sókká h mthatók fel, és a sókból adott ecetben felszabadítható az optikailag aktív L-forma. Alkalmas oldószerből, adott esetben optikailag aktív oldószerből való frakciónak kristályosítással a racenrátból leválasztható az L-forma. Az új vegyület továbbá úgy is előállítható, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol X! hidroxilcsoportot és Y] reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent, vagy Y, és X] együtt epoxicsoportot képez, mely utóbbi esetben az epoxid abszolút konfigurációja S-formának feiel meg — izopropilaminnal reagáltatjuk. Az észterezett reakcióképes hidroxilcsoport különösen erős szervetlen vagy szerves savval, mindenekelőtt hidrogénhalogeniddel, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-brom;ddal vagy hidrogén-jodiddal, továbbá kénsavval vagy erős szerves szulfonsawal például benzolszulfonsavval, 4-bróm-benzolszulfonsawal vagy 4-toluolszulfonsawal észterezett hidroxilcsoport. így Y! főleg klór-, bróm- vagy jrdatomot jelent. Ezt a reakciót a szokásos módon hajtjuk végre. Kiindulóanyagként reakcióképes észtert használva előnyösen bázikus kondenzálószerek és/vagy amin-felesleg jelenlétében dolgozunk. Alkalmas bázikus kondenzálószerek például az alkáli-hidroxidok, mint a nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkáli-karbonátok, mint a kálium-karbonát, és alkálialkoholátok, mint a nátrium-metilát, kálium-etilát és kálium-terc-butilát. Az új vegyületek előállíthatok továbbá úgy is, hogy valamely III általános képletű vegyületből vagy sójából — ahol Zt 0-D-glüko-piranozidil-csoportot jelent — a Zi csoportot lehasítjuk, vagy valamely IV álHános képletű vegyületből — ahol Z1 hidrogénatom vagy benzil-csoport és legalább az egyik Z2 csoport hidrogénatomtól eltérő jelentésű - a Z2 csoport(ok)at redukcióval lehasítjuk. A hidrolízist a szokásos módon hajtjuk végre, például savak, mint vizes ásványi sav, például kénsav vagy hidrogénhalogenid, mint hidrogén-klorid vagy -bromid, vagy szerves sav, például alkalmas karbonsav mint alfa-halogén-alkánkarbonsav, például trifluor- vagy klór-ecetsav, vagy szerves szulfonsav, például benzol- vagy toluolszulfonsav, vagy savas ioncserélő, vagy pedig bázisok, például alkáli-hidroxidok, mint nátrium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre. A Z2 benzil-csoportok szokásos módon hidrogcnolízissel hasíthatok le, különösen katalitikusán aktivált hidrogénnel, így hidrogénező katalizátor, például adott esetben szulfidált palládium/szén vagy Raney-nikkel jelenlétében. A redukció végrehajtásánál arra kell ügyelni, hogy más redukálható csoportokat ne károsítsunk. Célszerű az előírt reakciót katalitikusán aktivált hidrogénnel, alacsony hőmérsékleten, például -50° és +50°, előnyösen 0-25° között végrehajtani. Az új vegyület továbbá úgy is előállítható, hogy az új vegyületből levezethető olyan vegyületben, ahol a nitrogénatom szubsztituenseinek egyikéhez kettőskötéssel kapcsolódik, a -C=N kettőskötést redukáljuk. így redukálhatjuk az V képletű Schiff-bázist. A redukciót szokásos módon, például kettős fémhidriddel, mint nátrium-bór-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel, vagy boránnal vagy hangyasavval hajthatjuk végre. Előnyösen enyhe redukálószereket, különösen valamely alkálifém-bór-hidrídet, például nátrium-bór-hidridet vagy előnyösen nátrium-ciano-bór-lúdridet használunk és kíméletes körülmények között dolgozunk, például környezeti vagy mérsékelten magasabb hőmérsékleten, közömbös oldószer, mint alkanol, például etanol vagy metanol, vagy éter, például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy víz jelenlétében. Az eljárás körülményeitől és a kiindulóanyagoktól függően a végterméket szabad formában vagy a találmány oltalmi körébe ugyancsak beletartozó savaddíciós só formájában állítjuk elő. így például a vegyület bázikus, semleges vagy vegyes sói, adott esetben ezek hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátjai is előállíthatok. Az új vegyület savaddíciós sói önmagában ismert módon alakíthatók át a szabad vegyületté, például bázikus anyagokkal, mint lúgokkal vagy ioncserélőkkel. Másrészt a kapott szabad bázis szerves vagy szervetlen savakkal sókat képezhet. Savaddíciós sók előállítására különösen olyan sókat használunk, amelyek gyógyászatiig használható sók képzésére alkalmasak. Ilyen savak például a következők: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, fumársav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav vagy piroszőlősav, benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etán-szulfonsav, etílén-szulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, ciklohexil-amin-szulfonsav vagy aminobenzolszulfonsav. Az új vegyület fenti vagy egyéb sói, mint például a pikrátsó, a kapott szabad bázis tisztítására is felhasználhatók, amikor a szabad bázist sóvá alakítjuk át, a sót elválasztjuk és a sóból újra felszabadítjuk a bázist. Az új vegyület szabad formájának és sóformájának szoros kapcsolata miatt az eddigiekben és a továbbiakban is szabad vegyület alatt értelem- és célszerűen a megfelelő sókat is értjük. A találmány az eljárás azon kiviteli alakjaira is vonatkozik, amelyeknél valamely reakciókomponens adott esetben sóformában van jelen. A kiindulóanyagok ismertek, vagy amennyiben újak, önmagában ismert módon előállíthatok. A II általános képletű kiindulóanyagok, ahol Xi hidroxilcsoportot és Y! reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent, vagy Yj és Xj együtt epoxicsoportot képez, például úgy állíthatók elő, hogy egy IX általános képletű vegyületet - ahol a fent megadott jelentésű és szolvolízis vagy redukció útján lehasítható - X általános képletű vegyülettel - ahol Xi és Yt a fent megadott jelentésű és előnyösen epoxicsoportot képeznek és Y reakcióképes észterezett hidroxilcsoport - reagáltatjuk és a kapott vegyületből a Zi csoportot újra lehasítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
