174113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (L)-1-(4-hidroxi-fenoxi) -2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 174113 • fÊÈkr Nemzetközi osztályozás: wSÊ Bejelentés napja: 1975. II. 07. (Cl—1542) C 07 C 93/06 Svájci elsőbbsége: 1974. II. 08. (1773/74)ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1979. IV. 28. Megjelent: 1980. IV. 30. Feltalálók: Szabadalmas: ßr. Schröter Herbert vegyész, Füllinsdorf, Svájc, Carlsson Enar Ingemar vegyész, Ciba-Geigy AG, BÁZEL, Svájc Kungsbacka, Persson Nils Henry Alfons vegyész, Dalby, Samuelsson Gustav Benny Roger vegyész, Mölnlycke, Wetterlin Kjell Ingvar Leopold vegyész, Sodra Sandby, Svédország. Eljárás (L)-l-(4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az új, I képletű (L)~l-(4-hidro xi-fenoxi)-2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propán és sói előállítására. Az I képlet Fischer-projekciója az a képlettel 5 mutatható be, és a Cahn-Ingold- és Prelog-nomenklatúrában a b képletű (S)-formának felel meg. Az új vegyület értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, különösen a szimpatikus be- 10 idegzés ^-receptoraira gyakorol hatást. így specifikusan stimulálja a szív (3-receptorait. Pozitív inotrop és kronotrop hatást fejt ki tengerimalac izolált szívpitvarára 0,005—0,5 pg/ml koncentráció-tartományban és narkotizált macskánál 0,001—0,1 mg/kg 15 i.v. dózis-tartományban. A narkotizált macskán végzett kísérletek azt mutatják, hogy az új vegyület olyan dózisai, amelyek kifejezett pozitív inotrop és kronctron hatásúak, az artériás vérnyomást egyáltalán nem, vagy csak kismértékben csökkentik, azaz 20 a vegyület specifikusan stimulálja a szív 0-receptorait a véredények ^-receptoraival szemben, és ez a tulajdonsága minőségileg megkülönbözteti az izoproterenoltól, amely a szív és a véredények ß-ieceptorait erősen stimulálja. Mivel azonban a vér- 25 nyomáscsökkenés következtében tachycardia léphet fel, számolni lehet vele, hogy emberi alkalmazása esetén az új vegyület egyben erősen pozitív inotrop hatású dózisai lényegesen kisebb mértékben okoznak tachycardíát az izoproterenolnál. 30 2 Különösen kiemelendő még az is, hogy az új vegyület narkotizált macskára lényegesen tartósabb hatást fejt ki, mint az izoprotenol, és hogy 0,05 mg/kg dózis intraduodenális adagolása után is kifejezett hatást gyakorol. Az új vegyület ezért mint pozitív inotrop hatású szer különösen szívizom-elégtelenség kezelésére használható, egyedül, vagy más készítményekkel együtt, mint például szívhatású glükozidokkal kombinálva. Alkalmas farmakológiai készítmény alakjában mind perorálisan 1—25 mg-os egyedi dózisokban, mind intravénásán is 1 -20 mcg/kg egyedi dózisokban, illetve folyamatos infúzió esetében 0,2- —2,0 mcg/kg/perc dózisban adható. Az új vegyület előállítása céljából eljárhatunk úgy, hogy a (D,L)-l-(4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3- -(izopropil-amino)-propánt felbontjuk, és az (L)-l-(4-lúdroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-(izopropil-amino)-propánt adott esetben só formájában izoláljuk. A felbontás és izolálás önmagában ismert módon történhet. Például a racérnát sóképző, optikailag aktív savakkal, mint szerves karbonsav- vagy szulfonsavakkal, például (D)- és (L)-formájú borkősavval, di-o-toluil-borostyánkősawal, almasavval, kinasawal, tejsawal, mandulasavval, kámforszulfonsawal, glutaminsawal vagy aszparaginsawal savaddíciós sóvá alakítható át. A megfelelő sókból kapott keverékek fizikai-kémiai különbségek, például oldhatóság, kristályosíthatóság stb. alapján a dia-174113
