174102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új baktérium-ellenes 6-D-(-)-alfa-amino-alfa-(p-acetoxi-fenil acetamido)-penám-3-karbonsav származékok előállítására
3 174102 4-ecetsawal vagy e vegyület aktivált származékával, ahol B jelentése egy amino-csoportot védő csoport, előnyösen proton, reagáltatjuk, majd a védő csoportot eltávolítva, a kapott I képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk, vagy a védőcsoport eltávolítása után vagy előtt a kapott vegyületet önmagában ismert módon a szabad savvá, ennek szililészterévé vagy sójává alakítjuk. Az eljárás során az I képletű vegyületet az acilezést megelőzően szililészterré vagy savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A szililészter előállítását a 3 249 622 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Az acilezést követően a szdlilészter-csoport hidrolízis segítségével távolítható el. Az acilezést megelőzően a II általános képletű optikailag aktív acilezőszerben az amino-csoportot ismert módon védő-csoporttal látjuk el. A reakció befejezése után a B védőcsoport ismert módon távolítható el. Védő-csoportként alkalmazhatunk butoxikarbonil-, karbobenziloxi-, 2-hidroxi-2-naftkarbonil-, triklóretoxikarbonil-, 2-etoxikarbonil-l-metilvinil- vagy 2-metoxikarbonil-l-metilvinil-cso' portot. Védő-csoportként szerepelhet egy proton is, mint például a III képletű vegyületben. Az acilezést követően ez a védőcsoport semlegesítés útján könnyen eltávolítható. Magától értetődően amino-csoport védésére egyéb csoport is alkalmazható. A 6-amino-csoport acilezése önmagában ismert reakció. Acilezőszerként alkalmazhatjuk a II általános képletű D-(—)-a-amino-a-(p-acetoxifenil)-ecetsavat vagy acilezésre alkalmas aktivált származékát, így savanhidridjét, vegyes savanhidridjét, mint például alkoxihangyasavanhidridet, savhalogenidjét, savazidját, észterét vagy tioészterét. A II általános képletű optikailag aktív vegyületet az I képletű vegyülettel való reakció előtt N,N’-dimetilklór forminiumkloriddal, vagy valamely enzimmel, vagy N,N’-karbonildiimidazollal vagy N,N’-karbonilditriazollal vagy valamely karbodiimiddel például N,N-diizopropilkarbodiimiddel reagáltatjuk. A reakcióhoz alkalmazhatunk még N.N’-diciklohexilkarbodiimidet. N-ciklohexilkarbodiimidet vagy N-ciklohexil-N:-(2- -morfolino-etil)-karbodiimidet, valamely alkilamint vagy egy izoxazóliumsót. A szabad sav helyett a reakcióban részt vehet a savnak amidja vagy olyan amidszármazéka ahol a nitrogénatom egy öttagú heterociklusos gyűrű egyik tagja, és ahol a heterociklusos gyűrű egy vagy két további nitrogénatomot tartalmazhat, mint például az imidazol-, pirazol-, triazol-, benzimidazol-, benzotriazol-gyűrűk és e vegyületek szubsztituált származékai esetében. A II általános képletű D<-)-fenilglicin reakcióképes származékaként alkalmazhatjuk az N-karboxianhidrid származékaként alkalmazhatjuk az N-karboxianhidrid származékot is. Ebben a vegyületszerkezetben a karboxil-csoportot aktiváló csoport egyúttal az amincsoport védőcsoportjaként szerepel. Különösen célszerű acilezőszerként a III képletű vegyület D-{-) izomerjét alkalmazni. Ez esetben a sóképzéshez alkalmazott sósav kettős szerepet lát el, mégpedig egyrészt aktiválja a karboxil-csoportot, másrészt az amino-csoport védőcsoportjaként szerepel. Az előbbiek során említést tettünk a szabad savnak valamely enzimcsoporttal való lekötésére is. A szabad savat különféle mikroorganizmusok által termelt enzimekkel hozhatjuk reakcióba. Ezt a megoldást az alábbi irodalmi helyek ismertetik. [T. Takahashi és tsai.: J. Amer. Chem. Soc., 94 (11), 4035-4037 (1972) és T. Nara és tsai.: J. Antibiotics (Japán), 24 (5), 321-323 (1971)] és a 2 216 113. számú NSzK-beli szabadalmi leírás. A találmány szerinti eljárás reakciófeltételeit így a reakcióhőmérsékletet, reakcióidőt, oldószert, az acilezőszerként alkalmazott vegyülettől függően önmagában ismert módon választjuk meg. Általában célszerűen a reakcióhoz egy szerves tercier amint, például trietilamint N,N-dimetilamint, etilpiperidint, 2,6-lutidint vagy kinolint használunk, a tercieramin protonmegkötőként vagy sóképzőként szerepel. A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módon különítjük el. A vegyületet elkülöníthetjük semleges molekulaként, amelyet ikerionként tekinthetünk, vagy előállíthatjuk a vegyületet só formájában is. A gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókat ismert módon állíthatjuk elő. Az acilezési reakció eredményeként kapott terméket, (az amino-csoportot védő csoport eltávolítása előtt vagy után) ismert módon alakítjuk át a célvegyületté. A szililészter vagy só formájában kapott terméket szabad savvá vagy gyógyászatilag alkalmas sóvá a szililészter-csoport eltávolítása után alakítjuk. A szililésztert hidrolízissel távolítjuk el. A találmány szerint előállított vegyületek hatásos antibakteriális anyagok, amelyeket az állatgyógyászatban és humángyógyászatban számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium által okozott fertőzés esetében használhatunk. A vegyületek felhasználhatók az állatoknak szánt tápanyagok hasznos kiegészítő anyagaiként is. A vegyületeket eredményesen alkalmazhatjuk szarvasmarhák mastitisének kezelésére. A találmány szerinti vegyületek kedvező hatást fejtenek ki orális felhasználás esetében is. A találmány szerint előállított vegyületeket megfelelő vivő- vagy hígítóanyagok alkalmazásával gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. A vegyületeket orálisan és parenterálisan egyaránt adhatjuk. A készítményeket szilárd alakban így például kapszula, tabletta formájában vagy emulzióként készíthetjük el. A humán gyógyászati célra szánt vegyületeket parenterálisan 5-200 mg/kg napi dózisban három-négyszeri alkalomra elosztva adjuk. Az egyes dózisok 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagot, továbbá megfelelő hígító és vivőanyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. Kiindulási vegyületek előállítása D-(-)-a-amino-a-(p-acetoxifenil)-ecetsav előállítása A eljárás (oldószerként ecetsavat alkalmazva) 203,5 g (1 mól) D-(-)-p-hidroxifenilgUán-hidrokloridot, 800 ml ecetsavat és 314 g (4 mól) acetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
