174100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftalin- és kromán-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 174100 18 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott oldatot visszafolyatás mellett egy éjszakán át keverjük, majd lehűtjük és 5 n vizes sósav-oldatba öntjük, végül éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és eltávolitjuk az oldószert. A kapott barna olajos anyagot 1 kg szilikagél oszlopon kromatografálva, az eluálást 60—80 °C forráspontú petróleum és éter 19 : 1 arányú elegyében végezve, a dm szerinti vegyületet kapjuk. Súly: 51,8 g. Kitermelés: 68%. (II) 1 -(4-Fluorfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-6- -metoxi-naftalin Az (I) lépés szerint előállított 4-(4-fluorfenil)-l,2-dihidro-7-metoxi-naftalin 10g-nyi mennyiségét feloldjuk 200 ml etilacetátban és az oldatot szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, körülbelül 0,1 g 10% faszén-hordozós katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, mindaddig, míg már nem tapasztalható hidrogén felvétel (megközelítőleg 1 óra). Kovaföldön végzett szűréssel eltávolítjuk a katalizátort, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. 10,0 g (99%) cím szerinti vegyületet kapunk világosbarna olajos anyag formájában. (III) l-(4-Fluerfenil)-l ,2,3,4-tetrahidro-6- -hidroxi-naftalin 10,0 g a (II) lépésben kapott 1-(4-fluorfenil)-l,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-naftalin, 25 ml 48%-os hidrogénbromidot és 25 ml jégecetet visszafolyatás mellett 6 órán át forraljuk, majd lehűtjük, vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után zöld olaj marad vissza, melyet kb. 40—60 °C forráspontú petróleummal eldörzsölve a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen szilárd anyag formájában. Mennyiség: 7,5 f. Kitermelés: 80%. (IV) 6-(2.3-Epoxipropoxi)-l -(4-fluorfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin 5 g a (III) lépésben kapott 1-(4-fluorfenil)-l,2,3,4-tetrahidro-6-hidroxi-naftalin, 19,08 g epiklórhidrin és 5,66 g vízmentes káliumkarbonát 40 ml vízmentes acetonnal készült elegyét visszafolyatás mellett 16 órán át keverjük, majd lehűtjük, szűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott terméket szilikagélen, eluálószerként kb. 60—80 °C forráspontú petróleum és éter 19:1 arányú elegyét használva 5,4 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. (V) 6-(3-Bróm-2-hidroxi-propoxi)-l -(4-fluorfenil)-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalin 5,4 g a (IV) lépésben előállított 6-{2,3-epoxipropoxi)-l -(4-fluorfenil)-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalin és 3,24 ml 45%-os ecetsavas hidrogénbromid-oldat 150 ml vízmentes éterrel készült oldatát szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot jól átmossuk vízzel, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 5,2 g (76%) dm szerinti vegyületet kapunk barna olaj formájában. (VI) l-(4-Fluorfenil)-l,2,3,4-tetrahidro-6- -(2-hidroxi-3-dimetilamino-propoxi)-naftalin 7.0 g 6-(2,3-epoxipropoxi)-l-(4-fluorfenil)-l,2,- 3,4-tetrahidro-naftalin 150 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 200 ml 33 vegyes%-os etanolos dimetilamin-oldatot és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Az oldószer és a dimetilamin feleslegének vákuumban végzett lepárlása után 6,0 g cím szerinti vegyületet kapunk barna olaj formájában. NMR-spektrum (7, CDCI3): 3,0 (szingulett), 3,15 (dublett), 3,35 (széles szingulett) — 7H, aromás protonok, 4,90 (szingulett, D2 O-val kicserélhető) — 1H, hidroxil, 6,05 (multiplett) — 4H, 0 . CH2, benziles C-H és CH-OH, 7,70 (szingulett) — 6H, dimetilamino, 7,05—8,60 (multipiett) — 8H, CH2 • N és aliciklusos CH2CH2CH2. 29. példa 1 -(4-Fluorfenil)-l ,2,3,4-tetrahidro-6-(2- -hidroxi-3-dimetilaminopiopoxi)-naftalin 1.0 g 6-(3-bróm-2-hidroxipropoxi)-l-(4-fluorfenil)-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin 20 ml etanollal készült oldatához dimetilamin feleslegét adjuk - 35 - vegyes%-os etanolos oldat formájában — és a kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot feloldjuk éterben és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban. Az éteres extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 0,6 g (67%) barna olajat kapunk, amely az NMR-spektrum szerint a cím szerinti vegyület. 30. példa 6-(3-Dimetilamino-2-hidroxi-propoxi)-l-(4--fluorfenil)-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin 2,3-epoxi-N,N-dietil-propilamint állítunk elő H. Gilman és L. Fullhart: J. Amer. Chem. Soc. 71 (1949) 1478 módszere’ szerint. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
