174097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-2hidroxipropán diszybsztituált fenoléter-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
174097 12 nyomáson dolgozunk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet adott esetben feloldjuk valamely alkalmas oldószerben és az oldatot megsavanyítjuk sósavgázzal telített éterrel. Eközben kikristályosodnak rendszerint a nehezen oldódó hidrokloridok, amelyeket átkristályosítással tisztítunk. Néhány esetben a bepárolt reakcióoldatból — hidegben történő állás hatására - kikristályosodnak a szabad bázisok is. A d) eljárásváltozat kivitelezéséhez szükséges szolvolízist a szokásos módon vagy hidrolízis vagy ammonolízis formájában hajtjuk végre. A hidrolízist végezhetjük például valamely hidrolizálószer jelenlétében, például valamely savas szer, mint hígított ásványi savak, például kénsav jelenlétében, vagy valamely bázisos szer, mint alkálifémhidroxidok, például nátriumhidroxid jelenlétében. Az oxikarbonil-csoportokat, arilszulfonil-csoportokat és dano-csoportokat célszerűen valamely savas szer, például hidrogénhalogenidek, célszerűen hidrogénbromid segítségével hasíthatjuk le. E csoportok lehasítását előnyösen végezhetjük híg hidrogénbromid-oldat segítségével, adott esetben ecetsavas keverék alakjában. A ciano-csoportokat előnyösen emelt hőmérsékleten hidrogénbromiddal, például forró hidrogénbromid-oldat segítségével, a „brómciano-módszer” (Braun) szerint hasítjuk le. A terc-butoxikarbonil-csoportokat pedig vízmentes körülmények között valamely alkalmas sav, például trifluorecetsav segítségével hasítjuk le. Ammonolízissel lehasítható csoportok elsősorban a halogénkarbonil-csoportok, például a klórkarbcnil-csoport. Az ammonolízist a szokásos módon végezhetjük, például valamely amin segítségével, amelynek nitrogénatomjához legalább egy hidrogénatom kapcsolódik. Ilyen aminok például a mono- vagy di-(rövidszénláncú alkil)-aminok, például a metilamin vagy dimetilaxnin. De végezhetjük az ammonolízist ammóniával is, mégpedig előnyösen emelt hőmérsékleten, vagy ammónia helyett alkalmazhatjuk valamely ammóniát leadó szert, például hexametiléntetramint. A találmány szerinti vegyületek hatását a következő állatkísérletek mutatják be: A következő találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk: A vegyület: l-(2-etoxi-5-transz-propenil-fenoxi)-2-hidroxi-3-difenilmetilamino-propán-hidroklorid (1. példa szerinti vegy.), B vegyület: l-(2-metoxi-4-allil-fenoxi)-2--hidroxi-3-difenilmetilamino-propán-hidroklorid (4. példa szerinti vegyület), C vegyület: l-(2-etoxi-5-transz-propenil-fenoxi)-2-hidroxi-3-(fluorenilamino)-propán (28. példa szerinti vegy.), D vegyület: l-(3,4-diklór-fenoxi)-2-hidroxi-3-difenilmetilamino-propán (26. példa szerinti vegyület). 11 Összehasonlító anyagokként a következő kereskedelmi termékeket alkalmaztuk: Propranolol-t[ 1 -(izopropilamino)-3-(l-naftiloxi)-2- -propanol] 0-blokkoló hatású szerként, valamint Bencyclan-t, Cinnarizin-t (l-cinnamil4-difenilmetil-piperazin) és Vincamin-t cerebrális terápiás szerként. 1. Védőhatás amnézia ellen hím egereken Módszer: A módosított Taber és Banuazizi-módszert alkalmaztuk [R. I. Taber, A. Banuazizi: C02 -induced reatrograde amnesia in one trial learning situation. Psychopharmacol. 9, 382—391 (1966)]. A módszer azon az elven alapul, hogy egy egér megtanulja, hogy a kísérleti ketrec kisebb cellájában maradjon, ne menjen át a nagyobb cellába, mert ott már kapott egyszer egy elektromos láb-sokkot. Ha azonban az egér az elektromos láb-sokk után még egy elektrogörcs-sokkot is kap, úgy elfelejti a láb-sokk-élményt, és a kísérlet további szakaszában átmegy a nagyobb cellába, azaz nem tanult a leckéből, illetve elfelejtette a kellemetlen láb-sokkot. Ily módon tehát amnéziát idéztünk elő. Ha az egereket előzőleg a találmány szerinti anyagokkal kezeljük, úgy megvizsgálhatjuk, hogy van-e ezeknek az anyagoknak védőhatásuk az okozott amnéziával szemben. A kísérleti anyagot az egerek háromszor kapják, 24 óránként, és az utolsó adagolás után 1 órával kezdjük az első kísérletet. Minden kísérletet 2 állat-csoporton hajtunk végre. 1. Amnéziás kontroli-csoport. E csoport állatait kontrollként alkalmazzuk. 2. Vegyületekkel előkezelt és amnéziás kezelésnek alávetett csoport. A kísérletek kiértékelése A kísérleti csoportok mindegyikénél kiszámítjuk az idő átlagát, amely a 2. napon fellépő akadály áthaladásáig eltelik. Ez az idd a tanulási teljesítmény mértéke. Az 1. ábrán az A vegyület (p.o.) védőhatását mutatjuk be hím egereken elektrosokkal indukált amnéziával szemben. +-al jelzett értékek az A vegyülettel kapott eredmények, .-okkal jelzett értékek a kontroli-eredmények. A 2. ábrán a B vegyület (p.o.) védőhatását mutatjuk be hím egereken elektrosokkal indukált amnéziával szemben. +-al jelzett értékek a B vegyülettel kapott eredmények, .-okkal jelzett értékek a kontroli-eredmények. A 3. ábrán a D vegyület (p.o.) védőhatását mutatjuk be hím egereken elektrosokkal indukált amnéziával szemben. +-al jelzett értékek a D vegyülettel kapott eredmények, .-okkal jelzett értékek a kontroli-eredmények. A 4. ábrán a Propranolol (p.o.) védőhatását mutatjuk be hím egereken elektrosokkal indukált amnéziával szemben. +-al jelzett értékek a Propra-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
