174077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dekapeptidamid származékok előállítására
3 174077 4 hormont felszabadító hormont (szokásos rövidítéssel LH-RH) és megállapították, hogy az utóbbi hormon egy dakapeptid a következő szerkezettel: ( Py r ) G1 u - H is-Trp-Ser-Ty r-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 [Schally, A.V. és munkatársai: Biochem. Biophys. Res. Commun., 43, 1334 (1971), Guillemin és munkatársai: Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A., 69, 278 (1972)]. Ezt a felismerést követően számos hasonló pepiidet szintetizáltak és vizsgálták ezek biológiai aktivitását. Megállapították azonban, hogy a legkisebb módosítás a fenti aminosav-összetételben igen nagy mértékben csökkenti az .analóg peptid fiziológiai hatását, így a fenti kémiai szerkezetet alapvetőnek tekintették a maximális fiziológiai hatás kiváltásához [Schally, A.V. és munkatársai: Biochem, Biophys, Res. Commun., 4, 366 (1972)]. A közelmúltban Monahan és munkatársai tanulmányukban [Biochemistry, 12. kötet, 23. szám, 4616—4620 (1973)] megállapították, hogy az LH—RH analógok, így az (Ala6)LH-RH, (D-Ala6 )LH-RH, (Val6)LH—RH, (D-Val6)LH-RH, (Pio6)LH-RH és a (D-Pro6)LH-RH közül (ezeket az LH—RH analógokat az említett szerzők szintetizálták) a (D-Ala°)LH—RH a legerősebb hatású, azaz hatása az LH—RH hatásánál 350—450 százalékkal erősebb. A szakirodalomban uralkodó felfogás szerint azok az LH—RH analógok, amelyek a 6-helyzetben nagyobb terjedelmű oldalláncot hordozó D-aminosavat tartalmaznak, mint a D-Ala, kevésbé hatásosak, mint maga az LH-RH. E felfogással ellentétben meglepő módon azt találtuk, hogy az I általános képletű polipeptidek — amelyek a 6-helyzetben nagyobb terjedelmű oldalláncot hordozó D-aminosavat tartalmaznak, mint a D-Ala — hatása az LH-RH hatásánál legalább 1000 százalékkal erősebb. Az I általános képletű dekapeptidamid-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddídós sóik a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy a) L-piroglutaminsavat vagy egy olyan peptidfragmenst, amely N-végcsoportként egy L-piroglutamilcsoportot, azaz (Pyr)Glu-csoportot hordoz és ugyanakkor aminosavszekvenciája egyező az I általános képletben megadott szekvenciával, egy olyan amin-komponenssel kondenzálunk, amelynek aminosavszekvenciája megfelel az I általános képletben megadott további szekvenciának, ahol kívánt esetben a reaktánsokat valamilyen, a peptidkémiában használatos védőcsoporttal vagy -csoportokkal védjük és a reagáltatás után a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk vagy b) valamely I általános képletű dekapeptidamidnak megfelelő szekvenciájú, de C-terminális részén glicilcsoportot hordozó pepiidet ammóniával amidálunk, és kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárásváltozat szerint kapott I általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. Az a) és b) változatban említett reaktánsokat A és B reagenseknek nevezve az alábbi I. táblázatban ismertetjük ezek kombinádóit. I. táblázat (A) (B) 1. (Pyr)Glu-OH H-His-Trp-Ser-R! -R2 - -R3 -Arg-Pro-Gly-NH2 2. (Pyr)Glu-His-OH H-Trp—Ser-Rj - -R2 -R3-Arg-Pro-Gly-NH2 3. (Pyr)Glu-His-Trp-OH H-Ser-Rj -R2 - -R3 -Arg-Pro-Gly-NHí 4. (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-OH H-R!-R2-R3--Arg-Pro-Gly-NHí 5. (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-R! -OH H-R2-R3-Arg-Pro-Gly -NH2 6. (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-R! --r2-oh H-R3 -Arg-Pro—Gly-NHí 7. (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Ri - -R2-R3-OH H-Arg-Pro-Gly-NHj 8. (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Ri - -Rí -R3 -Arg-OH H-Pro-Gly-NHí 9. (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-R! - -R2 -R3 -Arg-PRO-OH H-Gly-NH2 10. (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Ri - -Rí -R3 -Arg-Pro-Gly-OH nh3 A találmány szerinti kondenzádós reakdó a peptidkötés kialakítására már ismert módszerek valamelyikével foganatosítható. A kondenzádó ezen módszerei közé tartozik a DCC/HONB módszer (lásd: 796 399 számú belga szabadalmi leírás), az azid-módszer, a klorid-módszer, savanhidrid-módszer, vegyes savanhidrid-módszer, DCC-módszer, reakdóképes észter-módszer, Woodward-féle K reagens módszer, karbodiimidazol-módszer és az oxidádós-redukdós módszer [lásd: The Peptides, 1. kötet (1966), megjelent Schröder és Lubke szerkesztésében az Academic Press new-yorki, amerikai egyesült államokbeli kiadó gondozásában.] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 >5 60 65 2
