174072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,7-diszubsztituált-cef-em-4-karbonsav-származékok előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

174072

JÉj|

Bejelentés napja: 1977. V. 20. (SO—1190)

Nemzetközi osztályozás:

C 07 D 501/40,

Nagy-Britannía elsőbbsége:

C 07 D 501/42, C 07 D 501/46,

1976. V. 21. (21032/76)

C 07 D 501/48

ORSZÁGOS

Közzététel napja: 1979. III. 28.- ' * ' '

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Megjelent: 1980. IV. 30.

»

Feltalálók: Szabadalmas:

Palamidessi Gioigio vegyész, Zarini Franco technikus, Societá Farmaceutici Italia, Milano,

Franceschi Giovanni vegyész, Dr. Schioppacassi Giovanna Olaszország

biológus, Rho (Milano), Arcamone Federico vegyész, Nerviano (Milano), Olaszország

Eljárás új 3,7-diszubsztituált-cef-3-em-4-karbonsav-szárinazékok

előállítására

1

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 3,7-diszubsztituált-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására, ahol

R jelentése benzil-, fenoxi-metil-, tienil-metil-, pira- 5 zinil-tiometil- vagy tetrazolil-metil-csoport,

R3 jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom, előnyösen nátriumatom,

R1 jelentése egy (II), (III) vagy (IV) általános képletű pirazinil-csoport, ahol R4, Rs és R6 10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, amino, karboxamido-, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport.

Az új (I) általános képletű 3,7-diszubsztituált- 15 -cef-3-em-4-karbonsav-származékok széles spektrumú antibakteriális aktivitással rendelkeznek, és felhasználhatók Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőző betegségek kezelésére. A vegyületeket erre a célra mind parenterálisan, mind 20 pedig orálisan beadhatjuk, célszerűen a szabad sav vagy gyógyászatilag alkalmas fémsóik alakjában (például nátrium- vagy káliumsók).

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy különböző cef-3-em-4-karbonsav-szár- 25 mazékot, közöttük a (VIII) képletű 7-(5-amino-5- -karboxi-valeramido)- 3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavat (cefalosporin C) valamely R1 SH általános képletű merkapto-pirazhmal reagál tatunk, ahol R1 jelentése a fenti. 30

2

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti, acilező szerrel (például savkloriddal, savanhídriddel, savaziddal, aktivált észterrel) reagáltatunk. A cef-3-em-4-karbonsav-származék 3-as helyzetű acetoxi-csoportjának és az R1 SH általános képletű merkapto-pirazinnak a reakcióját közömbös oldószer (például aceton, dioxán, metanol, etanol, tetrahidrofurán) jelenlétében, vagy közömbös oldószerek elegyének vizes oldatában, vízben vagy pufferoldatban (például borát vagy foszfát puffer) végezhetjük, önmagában ismert módon [Murphy, C.F. és Webber, J.A.: Cephalosporins and penicillins, chemistry and biology, Flynn, Academic Press, New York, 1972,

4. fejezet], A reakcióhoz az R1 SH általános képletű merkapto-pirazinokat a szabad tiol vagy fémsó formájában alkalmazhatjuk. A (VI) általános képletű vegyületek mind a (VII) képletű 7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em~4-karbonsavból, mind pedig a (VIII) képletű 7-(5-amino-5-karboxi-valeramido)-3- -acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavból (cefalosporin C) előállíthatok a megfelelő merkapto-pirazinnal. Abban az esetben, ha kiindulási anyagként (VIII) képletű 7-(5-amino-5-karboxi-valeramido)-3- -acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavat alkalmazunk, a kapott (IX) általános képletű 3-pirazino-tiometil-származékot, ahol R1 jelentése a fenti, önmagában ismert módon a (VI) általános képletű vegyületté hidrolizáljuh. [Huber, F.M., Chauvette, R.R. és

174072