174071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolino-azetidinil-penténsav származékok előállítására
9 174071 10-[( 1 R,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo [3.2.- 0]hept-2-en-6-i l]-3-(klór-metil)-3-buténsa v-(p-nitro-benzil)-észtert kapunk. 1—3. példa (2R)-2-[(l R,5S)-3-Fenil-7-oxo-4-oxa-2,6- -diazabiciklo-[3.2.0]hept-2-en-6-il]-3- 10-(klór-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert a |H] reakcióvázlat szerint állítunk elő. 3) 4.525 g !2R)-2-[(lR,5S»-3-íVmi-7-oxo4-oxa- 15 j .()•!’í n zabiciklol3.2.0jhept-2-en-''-ri ! 3-;netn-3--h.-»cnsí;"i(t;f,.-,!1! iii..ii:'i-ehzter (la) ■ - : ’ liklór -i.eiJpial készült oldatához keverés közben niírogénaímoszférában 30 f>erc alatt cseppenként hozzáadunk 9,0 ml 1 ,ó6 n szén-tetrakloridos klóroldatot. 20 A reakcióelegyet 25 perc múlva csökkentett nyomáson 20 °C-on bepároljuk. A maradék (2R)-2-(3a-benzamido-2-oxo-4-klór-azeíidin-l -il)- 3-(klór-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert - amelynek magmágneses rezonanciaspektroszkópiás adatai: 25 6CDCI3 4,15d +4,45 dABq (12 Hz) 2H, 4,8-5,0 mlH, 5,17 slH, 5,50 sIH, 6,17 d (1 Hz) 1H, 7,00 slH, 7,2-8.0 ml5H -135 g 10% vízzel dezaktivált szilikagélen kromatog- 30 rafáljuk. Benzol és etil-acetát (6:1) eleggyel eluálva 2,888 g (59,3% kitermelés) (2R)-2-[(lR,5S)-3-fenil- 35 -7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il]-3- (klór-metii)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 104,5-106 °C. b) 100 mg (2R)-2-[(lR,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa- 40 -2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il]- 3-metil-3- -buténsav-fdifenil-mctil )-észter etil-acetáttal készült oldatát 2,0 mólekvivalens szén-tetrakloridos klóroldattal elegyítjük szobahőmérsékleten. A kapott terméket jeges hűtés kézben szilikagélen végzett kro- 45 matogratálás helyett 45 percig kevertetjük 1.2 ekvivalens piridinnel. így 110 mg (2R)-2-[(lR,5S)-3- -fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0], hept-2-en-6-il]-3-(klór-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. 50 c) 1 g (2R)-2-[(lR,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il)- 3-metil-3-buténsavidifenil-metil)-észter 30 ml etil-acetáttal készített 55 oldatához 3.3 ml 1,66 n szén-tetrakloridos klóroldatot adunk, és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0.21 ml piridinnel elegyítjük, és szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, így 454 mg (2R)-2-[( 1 R,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-di- 60 azabiciklo[3.2.0]hept-2- en-6-il]-3-(klór-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk, és melléktermékként (2R)-2-[( 1 R,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il]-3-(klór-metil)- butano-l,3-laktont. 65 d) 100 mg (2R)-2-[( 1 R,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il]- 3-metil-3-buténsav-(difenil-metil)-észter 3 ml diklór-metánnal készült oldatát 0,2 ml 1,66 n szén-tetrakloridos klóroldattal elegyítjük keverés közben nitrogénatmoszférában 38 °C-on, így szilikagélen végzett kromatografálás után (2R)-2-[(lR,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa- 2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-íl]-3-(kIór-metil)-3- -buténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. e) Ha a reakciót -20 °C-on végezzük, akkor is (2R)-2-[( 1 R,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6- diazabiciklo [ 3.2.0 |he pt-2-en-6-il |-3-( kló r-metil)-3-buténsav-( difenil-metil)-és/tert kapunk. 0 100 mg (2R)-2-[(lR,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-dia/abiciklo|3.2.0)hept-2-en-6-il j-3-metil-3-buténsav-(dileml-metil)-észier 3 ml kloroformmal készült oldatához 73 mg jód-benzol-dikloridot adunk nitrogénatmoszférában, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, így (2R)-2-(3a-benzamido-2-oxo-4-klór-azetidin-l-il)-3-(klór-metil)-3- -buténsav- (difenil-metil)-észtert kapunk, amely piridinnel kezelve (2R)-2-[(lR,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo [3.2.0]hept-2-en-6-il]-3-(klór-metil)-3-buténsav-(difenil-metiI)-észterré alakul. g) Ha ugyanezt a reakciót fénybesugárzás mellett végezzük, akkor szintén (2R)-2-(3«-benzamido- 2-oxo-4-klór-azetidin-l -il)-3-(klór-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk, de melléktermékként nagy mennyiségben keletkezik a kettőskötésen klórral telített vegyület is. A magmágneses rezonaneiaspektrum adatai: 5CD3SOCD, (l,39s + 1,70s) 3H, [(3,82d * 4,05d (ABq/11 Hz) * 4,12s] 2H, 5,55 slH, [5,88d (3 Hz) ♦ 5,65d (3 Hz)] 1H, 6,44d (3 Hz) 1H, 7,4-8.2 m5H. Az infravörös spektrum adatai: 17‘i0. 1635 cm'1. C’HCl, /' max 1845, 14. példa A halogénezés szulfuril-kloriddal a [J] reakcióvázlat szerinti termékeket eredményezi. 753 ing (2R)-2-[(lR,5S)-3-femi-7-oxo-4-oxa-2,6- -diazabiciklo[3.2.0|hept-2-en-6-il[- 3-metii-3-buténsav-(difenil-metil)-észter 20 ml benzollal készült oldatához 1,86 g elporított kalcium-oxidot és 0,268 ml szulfuril-kloridot adunk szobahőmérsékleten, és az elegyet nitrogénatmoszférában 1 órán át kevertetjük. A reakció befejeződése után az oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk benzol : etil-acetát (4:1) eleggyel eluálva, így 117 n« (2R)-2-[(lR,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il]- 3-(klór-metil)-2- -buténsav-(difenil-metil)-észtert (14,5% kitermelés), 394 mg (2R)-2-[(lR,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il]- 3-(klór-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert (48,8% kitermelés) és 5
